血管活性藥物對子宮循環影響的研究進展

殷一博 郭文俊

皖南醫學院弋磯山醫院麻醉科，安徽蕪湖 241000

子宮循環是妊娠過程中母體和胎兒交換物質的生理循環，從妊娠到分娩，子宮循環的平穩是關系到母嬰結局的重要因素[1]。母體和胎盤之間的血液交換是子宮循環重要組成部分，這一血液的供應主要是依靠子宮動脈，卵巢動脈的供應很少[2]。在功能上，子宮循環又起到一個“平衡器”的作用，從而使得臍靜脈血氧指數高度接近子宮靜脈[3]。因此在分娩期間要保證子宮循環的穩定，由于不同的血管活性藥物通過不同的方式對子宮循環產生影響，進而影響胎兒的結局，故本文就臨床討論的血管活性藥物對子宮循環的影響進行綜述，為了解妊娠患者的生理特點，合理選擇藥物，提高麻醉安全，最大程度保護患者和胎兒的安全提供一定的參考。

1 不同因素對子宮循環影響的概述

子宮循環作為胎兒與外界聯系的核心通路，妊娠期間，子宮動脈的血流量至少有20 倍的增加，此時的子宮循環是一種動靜脈分流，分別是包含營養物質和氧氣的子宮動脈和從基底板收集的代謝廢物的靜脈，從而滿足母體和胎兒之間氧氣，營養物質和代謝廢物的交換需求[4]。產婦自身血流動力學、術中液體管理、血管活性藥物的使用和麻醉方式都對子宮循環產生影響，進而影響胎兒遠期結局。產婦的血流動力學狀態與子宮胎盤的灌注息息相關，剖宮產過程中輸入膠體，對增加子宮胎盤的血流，增進物質交換有一定益處[5]。妊娠期間增大的子宮壓迫下腔靜脈，減少回心血量，因此一些專家和共識推薦產婦分娩過程中應向左側傾斜，以此增加子宮血流[6]。研究表明，脊髓麻醉和全身麻醉在剖宮產手術中的對比顯示，與全身麻醉相比，脊髓麻醉的新生兒臍動脈pH 和堿剩余偏低[7]。

2 血管活性藥物對子宮循環的影響

目前，脊髓麻醉是一種廣泛被接受的技術，但是脊髓麻醉伴發的低血壓癥狀一直是工作中棘手的問題[8]。脊髓麻醉導致節前交感神經阻滯，使得產婦的心輸出量和回心血量都顯著降低，從而導致低血壓，在這種情況下合理的血壓治療成為產科麻醉研究的熱門方向之一[9]。由于此時子宮循環血流成倍增加，導致子宮循環自我調節能力有限[10]，此時的子宮循環高度依賴外界藥物的調控，基于此，本文就不同的藥物對子宮循環的影響作出以下闡述。

2.1 麻黃堿

麻黃堿是目前最常用的一種升壓藥，主要作用與β-腎上腺素受體，但同時也作用α-腎上腺素受體，麻黃堿升高血壓的機制是作用于β 受體來提高心率和心肌收縮力，麻黃堿間接作用于腎上腺素受體，這也解釋了麻黃堿的起效時間較慢而且作用時間長[11]。最早是由Ralston 等[12]在羊的子宮動脈周圍通過特殊壓力探針測量子宮動脈變化，在注射麻黃堿之后，全身血壓升高，測得子宮動脈周圍壓力并沒有變化，麻黃堿對子宮的循環沒有影響。Ducros 等[13]研究發現，靜脈注射麻黃堿之后，通過多普勒測量子宮動脈的流速和阻力，給藥后子宮動脈血液的流速增加，子宮動脈阻力顯著降低，雖然流速的增加是否代表管徑的增加目前還存在爭議，但是此研究證明了麻黃堿在給藥后對子宮循環的血流動力學和分娩不產生影響。另一種評價的方式是通過測量臍動脈pH，臍動脈pH 降低程度與胎兒的死亡率顯著相關，而且也會導致如缺血缺氧性腦病、腦室出血和腦癱等并發癥[14]。Wang 等[15]研究發現，在使用麻黃堿之后，發現胎兒臍動脈pH顯著降低，同時伴有乳酸和葡萄糖的顯著增高。導致這種胎兒酸血癥的原因可能是由于麻黃堿的特殊脂性藥物分子結構，使得麻黃堿自由地穿過胎盤，進而刺激胎兒的代謝和β-腎上腺素受體，從而增加了胎兒兒茶酚胺的水平和心率，最終導致胎兒酸中毒[16]。隨后的研究中，發現這種酸中毒是呼吸性和代謝性混合型酸中毒，但是在后續的跟蹤研究中，這些酸中毒最終也沒有導致其他并發癥，如新生兒死亡或者是腦室出血或者是癲癇等疾病[17]。有學者試圖改善麻黃堿對子宮循環的不良作用。Lied 等[18]做了一項關于推注速度的研究，將6 mg 麻黃堿分別快速和慢速輸入，最終結果發現緩慢地推注麻黃堿對胎兒的酸堿狀態無影響，快速推注組最終有10%的胎兒最后出現了酸中毒，但是兩組在維持血液動力學方面的功效相當。后來的研究稱使用的劑量也對新生兒狀態產生影響，在實驗中觀察到被輸入高劑量麻黃堿孕婦所產下的胎兒酸中毒的概率較高[19]。最新的研究顯示通過注射泵以0.5 mg/（kg·min）的速度緩慢泵入麻黃堿時，在1 min 后，隨著泵注時間的增加酸中毒的風險也在緩慢增加，這也證明麻黃堿不宜通過注射泵長時間預防性輸入[20]。

2.2 去氧腎上腺素

去氧腎上腺素是一種作用于α-腎上腺素受體的升壓藥，在常用的臨床劑量下沒有β-腎上腺素受體活性，去氧腎上腺素直接作用于腎上腺素受體，起效迅速，但是會導致反射性心率減慢[21-22]。Campbell 等[23]通過超聲觀察到在注射去氧腎上腺素后，羊的胎盤血管阻力升高，胎盤的血流量在減少。后來的研究者還發現當用去氧腎上腺素維持剖宮產期間血壓，通過多普勒測量子宮動脈和胎盤弓狀動脈的搏動指數，發現去氧腎上腺素會導致搏動指數的升高，會導致血管阻力的升高[24]。造成人和動物之間巨大生理差異的原因可能是不同的血管重塑機制和受體的分布存在差異[25]。有學者在后續的對照實驗中發現，分別用去氧腎上腺素和麻黃堿維持產婦血壓，去氧組孕婦的臍動脈氧分壓比麻黃堿組低，反映了去氧腎上腺素對子宮胎盤的血管收縮作用[26]。有研究報道，在通過測量胎兒臍動脈血氣的方式發現去氧腎上腺素對胎兒酸堿平衡影響較小，去氧腎上腺素通常不會導致胎兒的酸血癥，這也是部分研究者和研究共識將去氧腎上腺素列為分娩過程中首選的升壓藥的原因[27]。特別是對于子癇病人，有研究認為去氧腎上腺素應當是此類病人維持血壓的首選升壓藥[28]。

2.3 去甲腎上腺素

去甲腎上腺素也是一種臨床常用的兒茶酚胺類藥物，它是強效的α-腎上腺素受體激動劑，同時具有適度的β-腎上腺素受體激動劑的活性，它會引起全身的血管收縮，來起到升高血壓的作用，與去氧腎上腺素相比，去甲腎上腺素給藥后心動過緩發生率低[29]。最早是Ngan 等[30]研究發現，去甲腎上腺素導致胎兒臍動脈氧含量增高，證明去甲腎上腺素與子宮動脈血流增加。但是最近Mohta 等[31]研究發現，使用去甲腎上腺素導致胎兒的臍動脈pH 偏低，該學者認為這是因為去甲腎上腺素具有和麻黃堿類似的脂性結構，這一分子結構使得藥物自由地通過胎盤屏障，從而影響胎兒酸堿狀態[32]。在最近的研究中發現，推注去甲腎上腺素后，參與實驗的33 位產婦，最終有6 位產婦的胎兒出現了酸中毒癥狀，這一概率不容忽視[33-34]。目前，有國際共識和學者認為，理想的血管活性藥物應該包含α-腎上腺素受體和β-腎上腺素受體兩種腎上腺素受體激動劑，以此抵消血管負性變時作用，提出去甲腎上腺素是去氧腎上腺素的理想替代品[35]。

2.4 美芬特明

美芬特明在結構上與麻黃堿高度相似，是一種同時作用于α-腎上腺素受體和β-腎上腺素受體的激動劑，在結構上與麻黃堿的區別僅在于脂肪鏈上一個甲基[36]。盡管對于美芬特明對子宮循環和胎盤轉移及胎兒代謝的影響的研究很有限，但是在目前的研究看，美芬特明對子宮動脈的血流輕度抑制[37]。

3 總結

綜上所述，在脊髓麻醉中，對子宮循環的影響是評價一個藥物的重要因素之一，但究竟哪一種是最佳的選擇，目前還沒有統一的定論，嚴重的子宮血管作用，不僅影響胎兒，也增加了其他并發癥的風險。雖然如今越來越多的專家建議對于剖宮產手術的血壓控制，去氧腎上腺素是更好的選擇。現在的研究方式大多是通過超聲或者臍帶血等方式，但均不能滿足動態檢測子宮血流動力學的要求，仍需探索更好的觀察子宮血流動力學變化的方法。對于麻醉醫生來說，應根據不同的孕婦生理狀態來選擇最為合適的麻醉藥物，充分考慮對胎兒的影響，最大限度降低對子宮循環的影響，以此保證母嬰安全。