三陰性乳腺癌的中西醫結合治療現狀

孫小虎 付均如 湯晶晶

1.天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060；2.天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津 300060；3.乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津 300060；4.天津中醫藥大學，天津 300193

2006年，Bryan 等[1]率先對三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）做出如下界定：孕激素受體（progesterone receptor，PR）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、人類表皮生長因子受體（human epider mal growth factor receptor-2，HER2），這三類表達皆顯示陰性的乳腺癌即為TNBC，也可將TNBC 理解為ER、PR 表達以及HER2 分子靶點皆缺失的乳腺癌亞型[2]。TNBC 在臨床特征、病理表現以及分子分型方面更具特殊性，為近些年乳腺癌治療方面難度最高的一類。相較其他類型，TNBC 的侵襲性更強，且其預后不佳，其主要表現為腫瘤體積大、軟組織和內臟遠端轉移概率很高、生長速度快、局部復發早、病理分級差、無病生存期短、惡性程度高等；還有，相較非TNBC 患者，TNBC 患者的5年內死亡率明顯偏高[3-4]。

現在，用于治療乳腺癌的療法涉及手術療法、免疫療法、放射療法、靶向療法、新輔助化療、內分泌療法、輔助化療等。研究發現[5]，在TNBC 中只有1/5 的侵襲腫瘤類型表現出化療敏感性，同時受到TNBC 無ER、PR 和HER2 表達影響，故針對其他類型乳腺癌的內分泌療法和靶向療法對TNBC 是無價值的，因此至今還未形成標準的治療方案。但是關于TNBC 治療方面的研究從未間斷，TNBC 已成為乳腺癌亞型研究中的一大課題。

近些年，在治療TNBC 方面，中醫藥取得了一定的療效，基于扶正祛邪層面分析：除了可使由放療、手術所致的不良反應與并發癥緩解（扶正）；還可使TNBC復發轉移率下降（祛邪），使此類患者的生存質量得到顯著改善，使生存率提升以及生存期延長。在中醫領域，TNBC 所歸范疇包括“乳巖”“石榴翻花瘡”“乳石癰”等，統一歷代醫家的認知發現，此病同肝、腎、脾與沖任存在緊密聯系，在此病的辨證分型方面，現今還缺乏統一標準，通常存在以下分型[6]：正虛毒熾證、沖任失調證、肝郁痰凝證等。剛發病時，以“邪實”為主，另邪毒、氣滯、血瘀與痰凝互結；發展至中期，為正虛邪實兼具，邪氣愈盛，傷及正氣；發展至晚期，表現以“正衰”為主，但依然存在毒瘀問題。通過歸納古代專著，對其治則治法可進行如下劃分：初期宜疏肝解郁、軟堅散結、利脾清痰；中期宜清痰祛瘀；后期宜扶正祛邪、益氣養血[7]，基于中醫辨證論治思想，行個體化治療。

針對TNBC 治療的困局，現階段筆者推崇按期、分階段的貫穿診斷、評估、治療、隨訪等各環節的全程中西醫結合干預，把握病情，抓住主要矛盾，中西醫互補，使TNBC 的辨證施治更精準全面。就TNBC 而言，現今局部控制的首選療法依然為外科手術療法。所以，筆者認為在臨床上應采用多學科聯合的治療方法，即以手術療法為主，同時輔以中西醫結合療法。

1 TNBC 的外科手術治療

TNBC 的外科療法中存在諸多不同術式，諸如根治術、單純乳房切除術、擴大根治術、保乳術（breast conserving treatment，BCT）與改良根治術等。至于采用什么術式，既要考慮腫塊的客觀條件，又要兼顧患者的主觀意愿。

有學者提出[8]，針對初期局部TNBC，若磁共振檢查顯示以局部性病變為主，同時病變處見清晰且光滑的邊緣，再加上患者要求保乳，可行保乳術，以此來縮小乳腺的手術范圍。相關研究發現[9-14]，對TNBC 患者行BCT（或全乳切除術）治療后，不管是無病生存期（disease free survival，DFS），還是5年無復發生存期（recurrence free survival，RFS），抑或總生存率（overall survival，OS），皆未表現出顯著不同。可見，TNBC不是行BCT 治療患者預后的獨立影響因子。因此，針對早期TNBC，所采取的療法主要為低創傷性BCT 干預。今后BCT 療法可能會發展成TNBC 患者局部治療方面的第一選擇。針對病變處邊緣模糊或者切緣陽性的患者，建議選擇全乳切除術，原因在于此類患者術后即便輔以放化療，高復發轉移率依然不會下降。針對Ⅳ期TNBC 患者能否從手術中獲益，也是當前臨床熱議的話題。兩項前瞻性實驗[15-16]發現，首診Ⅳ期乳腺癌患者進行原發灶手術治療不會影響其OS，然而也有學者提出[17]，對Ⅳ期TNBC 患者行4～6 周期的全身治療，如果腫物變小，應當建議行手術治療，針對腦（或肺）轉移可切除的寡病灶患者，也推薦實施手術干預。

總之，現今雖然尚無大樣本臨床試驗結果證實手術干預可使Ⅳ期TNBC 患者生存期獲益，但對腫物行手術切除治療，除了能夠削弱腫瘤負荷、提升生活質量，還能夠提供更多的腫瘤生物學信息，對最佳療法的選擇有所幫助，同時是臨床領域中具備探索價值的研究方向之一。針對轉移性TNBC，首要考慮的問題為：緩解癥狀以及降低并發癥發生風險，防止其他病變可能導致的傷害。TNBC 自身固有高侵襲性表現，可見其高復發轉移現象的存在成為必然。為了明確轉移性TNBC 采取手術治療的預期效果，目前已經開始圍繞該方面進行若干項相關實驗，相信今后研究成果會在選擇治療方案方面給予一定指導。

2 TNBC 的放化療

通常對于TNBC 的術后治療而言，放、化療屬于主要手段之一，還有患者在局部手術治療前，為縮小原發腫瘤的體積，可先進行全身的新輔助化療。還有研究提及，術中化療的實施，如在李江濤等[17-19]的臨床報道中，對于TNBC 行手術切除+多西紫杉醇+奧沙利鉑化療聯合療法，可使TNBC 患者的局部腫瘤控制率得到提升，獲得顯著療效。然而不管是放療，還是化療，均會導致患者的正常機體組織受損，使此類患者的免疫功能減弱。臨床領域對TNBC 行中藥療法相關的研究數量不斷增多。有研究發現，對于TNBC 術后患者，行中藥輔助治療，除了可使放、化療期間的副作用減輕，還可有效改善此類患者的免疫功能，由此降低其復發率、轉移率，監測患者的臨床表現改善狀況、影像學檢查結果、腫瘤標志物等的結果顯示，此聯合療法可獲得顯著臨床療效[20]。

2.1 TNBC 放射治療

在TNBC 的局部控制方面也會使用放射療法，此療法可降低因未有效進行局部控制所致遠端轉移的發生率。諸多研究發現[21-23]，對TNBC 術后患者輔以放療干預，能夠使5年RFS、OS 與DFS 均得到提升。

但是，Kyndi 等[24]研究提出，TNBC 術后患者輔以放射療法，相較于其他分子分型的乳腺癌，更易出現局部復發，所以與其他類型乳腺癌相比，在放療的療效方面，TNBC 患者的預后較差。Kyndi 等[24]研究發現，TNBC 可能存在諸多可阻抗放射治療的信號途徑與分子靶點。現今，在研究放射阻抗性相關機制方面投入了大量精力，以期對放射增敏分子靶點加以明確。當前針對分子靶點的研究重點為細胞生長相關分子靶點，包括表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）；同時還有基質金屬蛋白酶等細胞外基質相關分子靶點；以及諸如環氧合酶等細胞侵襲轉移相關分子靶點。它們將為提高TNBC 患者放療敏感性做出重要貢獻。此外，在放射療法中，光動力技術以及熱消融技術分別在穩定性、特異性方面表現不佳，從而限制了放射療法的臨床應用。現今，嘗試借助納米材料，實現保護性載體和靶向性配體的偶聯，由此提升治療期間上述兩項技術的安全性與有效性，從而提高TNBC患者尤其BRCA1 突變患者對治療的敏感性[25]。

2.2 TNBC 的化學治療

有研究發現[26]，對于化療，激素受體陰性乳腺癌患者的敏感度更高，故在治療TNBC 患者方面主要采取化療手段。此類患者的化學療法主要涉及以下三類：

2.2.1 新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT） NACT 為近些年剛出現的一類新型治療方法，是一種有可能從化療獲益的乳腺癌患者，于尚未手術局部干預前實施的全身化療手段。可以縮小患者的原發腫瘤的體積，降低其分期，改善預后，甚至有術后病理呈現乳腺組織和淋巴結均未發現浸潤性癌的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）的情況[26]。

諸多研究均證實[27-29]，對于TNBC 患者而言，初始NACT（多西他賽+多柔比星與環磷酰胺）的應用，可使pCR 率提升。然而因紫杉類與蒽環類化療藥物的高劑量應用所致耐藥性的出現，復發轉移時，這兩類藥物的化療有效性與敏感性皆顯著減弱。因此在TNBC 的NACT 方面，含鉑類化療藥的重要性日漸凸顯，此類藥物作用于腫瘤細胞后，可導致DNA 交聯，由此切斷DNA 雙鏈，進而釋放抗腫瘤效能，對于此類藥物，乳腺癌易感基因突變的腫瘤細胞敏感度更高。經試驗研究，Chang 等[30]發現，紫杉類+卡鉑化療法，在pCR 率方面，相較單一紫杉類治療表現出明顯優勢。因此有理由相信，含鉑類化療藥，今后有可能會取代TNBCNACT 中蒽環+紫杉醇療法的應用；也證實了對于復發轉移性TNBC 患者鉑類藥物具備有效性。而基于蒽環類與紫杉醇類，輔以鉑類治療，在NACT 中表現出良好的應用前景，與其他療法相比，不管在總有效率（overall response rate，ORR），還是在不良反應等方面，其皆存在優勢，是現今研究的主要方向。

2.2.2 輔助化療 此療法是存在化療獲益機會的乳腺癌患者于局部手術治療后實施全身化療的手段。現今而言，TNBC 患者依然缺乏良好預后，然而在選擇輔助化療方案上，基于相關研究的結果，在對TNBC 患者行輔助化療時選擇卡培他濱，同樣能夠使此類患者獲益。有相關研究結果表明[31]，在NACT 中，應用紫杉醇與（或）蒽環類藥物沒有實現pCR 的HER2 陰性乳腺癌患者，行卡培他濱輔助化療，可獲得理想療效，并且在安全性方面具備可控性，同時能夠使OS 以及DFS 得到大幅改善。

值得欣慰的是，不斷有新的非紫杉類微管抑制劑上市，包括艾日布林、LCL161，以及氟尿嘧啶衍生物TS-1 等[32-34]，且已證實上述藥物在治療方面具備一定有效性。

2.2.3 解救化療 當前，轉移性與晚期TNBC 的治療難度較大，OS 不佳，尚未研究出具備針對性的化療方案或藥物，無法使此類患者的預后得到明顯改善。但是，包括艾日布林、伊沙匹隆以及卡培他濱在內的部分新一代藥物，在治療上述患者方面可獲得一定療效。相關前瞻性臨床研究[35-37]中，研究對象為既往使用紫杉類與蒽環類療法的轉移性TNBC 患者，經評估發現，上述三類藥物對治療研究對象均表現出一定的療效。就作用機制而言，伊沙匹隆與紫杉類藥物相似，可同微管蛋白結合，導致腫瘤細胞無法成功進行有絲分裂，進而造成腫瘤細胞凋亡；艾日布林為haichondrin的合成衍生物，haichondrin 則為源自深海的一類天然產物，其為黑色、屬于海綿類的生物。艾日布林屬于非紫杉類微管抑制劑，能夠有效抑制微管運動，從而發揮自身抗有絲分裂作用，最終導致細胞凋亡的發生，在乳腺癌解救化療中應用此藥物，使HER2 陰性患者獲益的概率可能更高。

2.3 TNBC 的中西醫結合治療

2.3.1 初期（中醫藥輔助治療） 手術治療可作為“攻邪”手段之一，因患者接受手術治療后，氣血損耗，氣血津液流失，故術后恢復期，在中醫方面，應主抓益氣補血，著重“扶正固本”。同時，與西醫手術療法結合應用，對傷口愈合、加速體力恢復有所幫助，為后續放化療的實施給予有效支持。有研究發現[38-40]，術后放療也同樣重要，就TNBC 患者來說，術后輔以放療干預，能夠使OS、DFS 以及五年RFS 提升。患者經歷放療后，容易導致熱像明顯、久難痊愈，常伴有局部皮膚發紅、疼痛、疲勞、骨髓抑制等癥狀，因此本階段中醫干預以清熱解毒、益氣養陰為主。中醫藥調理的應用，除了可充分保障放療的順利進行，還可使因放療毒副作用引發的不適獲得改善。現今在治療TNBC 方面，以化療為主，在化療時，患者易出現某些癥狀，如惡心、食欲下降、腹瀉、嘔吐等，這時，中醫藥療法依然以健脾益氣、和胃降逆、抵消患者化療副作用為主，使患者能按規范完成化療為最終目的。諸如王瑞芹等[41-42]提出的黃芪解毒湯、疏肝健脾益腎湯等。在中醫看來手術、放療、化療屬于“峻攻”之法，這時，中醫藥治療不需要應用攻毒抗癌藥物。

2.3.2 臨床觀察期（定期復查+中醫藥維持治療） 待TNBC患者完成術后放化療，若未經內分泌與靶向干預，后續為臨床觀察階段。要延長患者的無病生存期，現階段大致歸為三個方案：其一，在此階段給予低劑量化療藥維持治療；其二，于此時行小劑量化療藥+中醫藥維持療法；其三，此階段給予中醫藥維持治療。筆者認為，此時期TNBC 患者接受中西醫結合維持治療可獲得突出療效。由于患者接受手術放化療后，機體免疫機能減弱，行中醫藥治療時，除了可經由滋補肝腎、補益脾胃等實現扶正固本、調和氣血、正氣來復目的，從而避免癌毒向他處浸侵，即出現復發轉移；此外，采取相關祛邪治標療法，包括理氣化痰、散熱解毒、活血化瘀等；同時半枝蓮、白花蛇舌草、蛇六谷、黃芩、苷術、槐耳、芹菜素等中藥藥理研究證實其直接或間接的抗腫瘤作用。邢亞峰[43]的填精補腎方，盛佳鈺等[44]的中藥益氣活血方，另有章迅等[45]、黃錫英[46]、任紅等[47]所提出的諸方，包括復方斑蝥膠囊、縮金膠囊、復方紅豆杉方；還有出自毛丹等[48]研究的逍遙散加減合西黃膠囊；對于柴胡疏肝散加減方的治療作用，宋小青等[49]進行了研究；呂苑忠等[50]研究了蒺藜補腎合劑；還有李麗清等[51-53]采用中醫藥辨證施治。上述研究者先后對TNBC 進行多項臨床療效研究，結果表明中西醫聯合用藥治療TNBC 的效果確切，能夠使患者的臨床癥狀得到改善，促進生存質量提升，對于轉移與復發的控制具備有效性，甚至可延長患者的生存時間。

2.3.3 復發轉移期（姑息放化療+中醫藥強化治療） 對患者定期隨訪，若發生轉移復發，再行解救療法。此階段的治療方案需基于客觀狀況制定，如果患者轉移灶存在一定局限性，通常狀況較佳，可行積極的治療措施，從而實現最為理想的治療效果，若為局限性肝轉移，建議實施介入療法，若為骨轉移，建議采取局部放療等。化療具備必要性，可選擇的藥物包括蒽環類、貝伐單抗、紫杉類、鉑類、卡培他濱以及吉西他濱等。諸如，蘇泊盛等[54]所行化療方案為扶正合劑+吉西他濱，同時增用順鉑化療；朱晶[55]的研究中，所采用的藥物為卡培他濱+逍遙散；程培育等[56]所采用的方案為溫陽化痰法+化療。因晚期乳腺癌無法治愈，故應當對此類患者的耐受性以及生存質量作出全面考慮，面對此類患者，已無“最佳”的療法，需和患者溝通確立出最適宜的療法。如果患者全身多發轉移，排斥化療，或生活條件不允許，可采取口服卡培他濱化療，并配合中藥強化干預，從而使病情得到最為有效的控制，促進患者生活質量的提升。如果患者對口服化療也缺乏耐受性，可采取中醫中藥強化+其他姑息療法，諸如辨證應用中藥湯劑“乳積方”化裁維持療法；聯合中成藥“槐耳顆粒”，實施維持治療；進行維持治療時，嚴遵醫囑行中成藥（包括華蟾素等）靜脈滴注治療；定期貼敷“朔望灸”維持治療；針刺、走罐、按摩、外洗、外敷等干預；按時復診、及時發現，減輕患者痛苦，使其生存質量提高。

3 小結

針對TNBC，臨床領域雖已進行了眾多相關試驗，然而依然未研究出具有針對性的療法，臨床治療方案如今依然處在摸索期。然而，部分臨床研究的結果對于患者的治療依然體現出一定的價值。對于NACT，TNBC 表現出更高的敏感性，且含鉑類的化療方案在NACT 中顯示出顯著療效，能夠用于紫杉類與蒽環類耐藥患者的治療；進行輔助化療時，既往接受以蒽環類+紫杉類為主的化療方案治療的TNBC 患者可從卡培他濱治療中獲益；進行解救化療時，諸如艾日布林、伊沙匹隆、卡培他濱等新型藥物，在轉移性與晚期TNBC 的治療中具備一定有效性。

關于中醫藥在TNBC 治療方面的諸多試驗結果皆顯示，其對放、化療毒副作用的減輕有積極作用，可促進患者生活質量提升，減弱復發轉移風險，使生存期延長。但是，因中醫藥此療法涉及辨證論治個體化過程，現臨床報道大多為小樣本研究，對TNBC 的中醫證候及變化規律有待于進一步研究及探索。展望未來，不管是內分泌療法，還是傳統化療，抑或免疫療法、靶向療法，或中西醫結合療法，皆需重視適宜藥物與治療方案的挖掘工作，同時要著重探索具備預測價值的生物學標志物，并對適宜的亞組人群展開積極尋找，盡最大努力幫助患者獲得針對性的干預。在科學技術的發展和研究者不斷努力下，筆者相信隨著個體化療法的不斷完善與推行，可改善TNBC 患者的預后和生活質量。