體外生命支持技術在兒童心臟移植術的應用

柏利婷，童媛媛，國勝文，靳 雨，張沛瑤，李藝萱，劉晉萍

對于等待心臟移植前過渡期以及移植后出現原發性移植物衰竭的患兒，除藥物治療外，體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）作為循環輔助支持方式，維持機體血液循環，成為等待心肌功能恢復和移植的橋梁。 本文就ECLS 在兒童心臟移植術圍術期的應用現狀、前景和局限性作簡要綜述。

1 兒童心臟移植與ECLS 的發展歷史

隨著外科診療技術和圍術期監護水平的顯著提高以及免疫抑制劑的使用，心臟移植成為兒童終末期心力衰竭最有效的治療方法，術后1 年和10 年存活率分別約為85%和60%［1］。 目前兒童心臟移植由于供體短缺、供受體比例失衡，患兒等待移植期間死亡風險較高，特別是在低體重患兒和發生心源性休克高風險的先天性心臟病患兒［2］。Kantrowitz 在1967 年實施了第一例兒童心臟移植手術，此后隨著體外循環技術和移植相關技術的發展，心臟移植成功率明顯提高，但原發性移植物衰竭是術后30 天內死亡的主要原因，嚴重影響患兒術后遠期生存率［3］。 體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygen?ation，ECMO）和心室輔助裝置（ventricular assist de?vice，VAD）作為ECLS 的重要組成部分，在心臟手術圍術期發揮重要的救治作用［4］。 1975 年，Robert Bartlett 和同事通過ECMO 輔助支持，成功救治第一例新生兒持續性肺動脈高壓，對新生兒體外支持的探索和發展具有重要意義。 1989 年，體外生命支持組織成立，建立了全球ECMO 數據庫培訓和推廣ECMO 技術［5］。 經過近半個世紀的發展，對于常規藥物治療無效的患兒，該項技術作為重要的圍術期輔助措施，廣泛應用于臨床并取得良好的救治效果。VAD 作為兒科患者機械循環支持手段在20 世紀90年代開始普及［6］，直到 2005 年 Berlin Heart EXCOR得到更廣泛的應用，VAD 支持在嬰幼兒中的使用才變得普遍［7］。

2 ECLS 在兒童心臟移植術前過渡支持作用

2.1 概述 心臟移植是治療兒童終末期心力衰竭的最有效方法，但由于供體受體比例嚴重失調、供體不足，等待心臟移植患兒數目持續增多，等待移植期間死亡率高［8］。 美國移植受體科學注冊數據庫的分析表明，受體在等待心臟移植期間的1 年死亡率為17%［8］。 因此，終末期心力衰竭患兒等待心臟移植前需要輔助循環才能平穩度過心臟移植圍術期，為幫助患兒渡過心臟移植前危險期，常需要選擇ECLS 輔助。 終末期心力衰竭兒童需要在心臟移植前過渡期行ECLS 輔助，主要病因為擴張型心肌病（75.7%）和心肌炎（10.8%）［9］。 對于灌注不足且對藥物治療無反應的心源性休克或急性心衰患兒，建議首選ECMO 行短期輔助支持。 對于慢性難治性心衰患兒，使用長期型的VAD 作為恢復或待移植的橋梁［10］。

2.2 ECLS 在兒童心臟移植前的應用

2.2.1 ECMO 在兒童心臟移植前的應用 ECMO 具有安裝迅速，價格便宜，呼吸支持等優點［11］，在兒童心臟移植前起短期過渡支持作用。 Wehman 等［12］研究2 777 名接受心臟移植的患兒發現，ECMO 輔助患兒的遠期生存率低于VAD 輔助患兒，但若以術后4 個月為生存時間截點，ECMO 輔助的術后生存率與VAD 輔助無差異，表明ECMO 輔助術后短期效果較理想。 Merrill 等［13］的一項回顧性研究指出，心力衰竭患兒心臟移植過渡期延長ECMO 輔助時間的效果并不理想，若等待移植時間過久，建議兒童在ECMO 短期支持后應過渡到VAD 支持。 需要明確的是從 ECMO 支持轉為 VAD 支持時，患兒需在EMCO 輔助之前或期間無嚴重的器官損傷，特別是腦損傷。 Hetzer 等［14］的研究結果也得出相似結論，在等待心臟移植的過渡期行ECLS 治療，短期支持可選擇ECMO，若預期等待移植時間超過4 周，選擇VAD 更優，另外ECMO 持續性出血時亦可考慮選擇VAD 輔助，因其輸注血制品量較ECMO 少，從而相應地降低了感染風險和產生組織抗原抗體。

2.2.2 VAD 在兒童心臟移植前的應用 兒童心臟移植前過渡期VAD 支持的遠期生存率高于ECMO支持的患兒。 Fraser 等［15］進行了一項前瞻性單中心臨床試驗，比較了48 名兒童使用ECMO 和VAD作為心臟移植前過渡支持后的生存率，發現VAD 患者比 ECMO 患者的生存率更高。 Weinstein 等［16］回顧性分析26 例單心室兒童心臟移植前過渡期輔助VAD 和 ECMO 后患兒的生存率，前者高于后者（42% vs. 33%）。 據統計，美國 2005 年至 2010 年，ECLS 作為兒童心臟移植前的過渡支持方式使用率從22%增長至25%，其中ECMO 的單獨使用率從2005 年的 9.4%下降到 2010 年的 2.6%，而 VAD 的使用率同期從 12.1%增加到 20.4%［17］。

根據輔助時間，VAD 分為長期型和短期型輔助，兒童心臟移植前行VAD 支持以長期型VAD 為主［18］。 根據泵體輸出特性，VAD 分為搏動型和連續流型，Berlin Heart EXCOR 和 Thoratec VAD 是經典的搏動型小兒VAD，常用于兒童心臟移植前過渡支持，連續流型 VAD 包括 Heart Ware HVAD 和Heart Mate Ⅱ，均可作為心臟移植前過渡支持治療［19］。 以上 VAD 中，Berlin Heart EXCOR 是美國食品藥品監督管理局目前唯一批準的可用于兒童長期循環輔助支持的裝置。 Kindel 等［20］分析 29 個中心共99 例接受長期 VAD 支持的患兒，其中 Berlin Heart EXCOR 占其中近50%，且是唯一用于支持年齡小于5 歲兒童的VAD，年齡較大的兒童則優先選擇連續流型離心泵，在年齡為6 ～10 歲的患兒中占50%，在 11～18 歲的患兒中占 81%。 Dipchand A 等報道搏動型VAD 支持的患兒2 年后生存率明顯低于連續流型，原因可能為使用連續流型VAD 的不良事件發生率明顯低于搏動型VAD，特別是在機械故障和感染方面［18］。

2.2.3 ECLS 心臟移植前應用的注意事項 兒童選擇ECLS 時取決于許多不同的因素，包括患兒的大小、所需的支持類型（ECMO、左心室輔助裝置、雙心室輔助裝置、右心室輔助裝置）、預期持續時間、支持目標、設備可用性和術前診斷。 患兒等待移植時間過長，VAD 輔助過晚，患兒的腎臟、肝臟或右心室功能隨之惡化，增加了使用VAD 的死亡風險。 同樣，當患兒的心臟衰竭可通過進一步的藥物治療得到有效控制時，過早開始VAD 支持，會使患兒不必要地暴露在VAD 支持的風險中，如中風、出血和感染。 因此應謹慎評估患兒多臟器功能，把握VAD 植入時機，降低患兒術后死亡風險。

3 ECLS 在兒童心臟移植術后的應用

3.1 原發性移植物衰竭（primary graft failure，PGF）兒童心臟移植后行ECLS 輔助較其他心臟手術更常見，心臟移植后，ECLS 可提供持續有效的循環呼吸支持，等待患兒心功能恢復。 在大多數情況下，移植后行ECLS 輔助的適應證是由于受體突然暴露于較高的肺血管阻力而導致的右心室衰竭，同時伴有或不伴有左心室衰竭［21］。 PGF 指心臟移植術后24 h 內發生的原因不明的單一左心室、右心室或者雙心室衰竭，排除已知繼發因素如超急性排斥反應、肺動脈高壓、手術并發癥等，臨床表現為左心室充盈壓足夠的情況下持續性低血壓和低心排，是兒童心臟移植術后30 天內死亡的主要原因［2］。

3.2 ECLS 在 PGF 中的應用概況 ECLS 作為心臟移植術后PGF 的循環輔助措施，維持一定時間的血流動力學穩定，以使心功能恢復或進行免疫干預。早期移植物衰竭行ECLS 支持的指征為低輸出狀態，表現為缺氧、酸中毒和腎功能損害。 ECMO 安裝迅速，可同時支持呼吸系統和循環系統，逆轉酸中毒，保留末端器官功能。 VAD 相對于ECMO 的優勢在于提供更長的支持時間，并且由于其管道相對簡單，所需抗凝程度較小，有助于減少出血并發癥的發生。 國際心肺移植學會在2014 年發表一份共識詳細說明PGF 在心臟移植后24 h 內的臨床發病情況和嚴重程度分級，指出重度PGF 應行ECLS 輔助，PGF 的治療方案主要集中在改善右心室功能障礙或減輕肺血管阻力。 當臨床藥物治療無效時，再移植前則行 ECLS 過渡性支持［22］。

3.2.1 ECMO 在 PGF 治療中的應用 ECLS 輔助兒童心臟移植術后PGF 以ECMO 輔助為主，文獻報道ECMO 輔助治療心臟移植術后PGF 的患者存活率為 33% ～58%［21－23］。 Kaushal 等［24］的研究指出ECMO 輔助在兒童心臟移植術后PGF 的有效性，17%嬰兒由于術后PGF 需要輔助ECMO，ECMO 組與非ECMO 組并發癥無統計學差異，但ECMO 輔助的患兒 5 年生存率低于非 ECMO 組（40% vs.80%），移植物在ECMO 輔助6 個月后恢復了正常功能，這表明心肌頓抑可恢復，并有可能使受損的心肌組織再生。 1 歲以下嬰兒心臟移植術后PGF 發生率較高，具體原因尚未明確，可能與嬰兒心肌發育不全，肺血管阻力高有關。 Profita 等［25］的一項多中心回顧性研究中指出，兒童心臟移植術后重度PGF 的發生率為4.7%，且不隨時間推移而降低，年齡較小的患兒、先天性心臟病患兒、使用呼吸機的患兒和移植前使用ECMO 過渡性支持的患兒術后PGF 的發病率較高，移植前輔助ECMO 和升高的膽紅素，可能導致全身炎癥和或血管舒張，從而對供體心臟造成不利的環境。 該研究指出近年心臟移植術前過渡期VAD 的使用率增加，而ECMO 使用率減少，但術后發生PGF 的風險并沒有降低。 Asha G 報道PGF發生時間的不同，采用ECMO 支持治療結果也不同。 兒童心臟移植術后行ECMO 輔助一年生存率為55%，其中發生晚期移植物衰竭的患兒一年生存率低于早期急性移植物衰竭的患兒（40% vs. 67%，P＝0.02），心臟移植術后 ECMO 支持的患兒，有顯著的人白細胞抗原敏感化，另外合并先天性心臟病、肺血管阻力和血肌酐水平高，與ECMO 支持后12個月內的死亡率增加相關［26］。

3.2.2 VAD 在 PGF 治療中的應用 VAD 輔助成人心臟移植術后PGF 的效果劣于ECMO，Takeda K 等人通過比較心臟術后重度PGF 患者分別行ECMO和VAD 支持后的結局，指出ECMO 支持患者病死率較 VAD 組低（19% vs. 41%），發生出血和腎功能不全需要透析治療的幾率也低于VAD 組（29.6% vs.76.5% 和 11.1% vs. 52.9%），使用 ECMO 的患者移植物功能恢復率和3 年生存率均較VAD 組高（89%vs. 59% 和 66% vs. 41%）［3］。 關于兒童心臟移植術后 VAD 輔助在 PGF 治療中的研究較少，Perri［27］于2012 年報道100 例接受心臟移植的患兒，15 例患兒術后出現 PGF，其中 ECMO 輔助 15 例，后期轉為VAD 輔助3 例，結果顯示通過聯合使用 ECMO 和VAD，延長循環支持期，可幫助心肌恢復或為等待再次移植起橋接作用。

盡管VAD 目前直接應用于兒童心臟移植后PGF 的治療較少，但是VAD 可作為全人工心臟裝置的組成部分，發揮循環支持作用。 Ziegler 等［28］在2018 年利用現有的兒科機械循環支持技術構建一個完整的人工心臟，成功救治一例心臟移植術后發生嚴重PGF 的患兒，該患兒由于發生PGF 導致心肌壞死和廣泛心內血栓形成需行心臟切除術，在無法使用VAD 行長期循環支持和缺乏嬰幼兒全人工心臟置換裝置的情況下，由 Gore－Tex 導管、Berlin Heart EXCOR 和PediMag 泵連接組成的人工心臟裝置為患兒提供循環支持，成功橋接過渡到二次心臟移植。

4 ECLS 臨床應用局限性

隨著ECLS 在兒童心臟移植圍術期中的應用越來越廣泛，其相關并發癥不可忽視。 常見的并發癥包括出血（插管部位出血和上消化道出血）、腎功能損傷和中樞神經系統損傷。 研究顯示，ECMO 與心臟移植術后15 天由凝血功能改變和腎功能衰竭等并發癥引起的較高死亡率相關［17］。 對于心臟移植術后發生PGF 行ECMO 支持，出血或血栓形成是體重小于 15 kg 患兒的主要死因［24］。 VAD 支持最主要的并發癥是神經系統損傷，Almond 等［29］報道術前行VAD 支持過渡的患兒術后神經系統損傷的發生率為33%。 其他并發癥包括出血、呼吸衰竭。 近十年來VAD 發展迅速，但目前仍然缺乏安全可靠的小型VAD，尤其是適用于年齡較小的嬰幼兒和新生兒的VAD。 VAD 長期使用穩定性雖較好，但價格昂貴，其使用受到經濟條件和醫療水平的限制。 此外，目前關于小兒VAD 停用的標準不明確，并且使用時常需切開心尖部，導致心肌損傷較大。 ECLS 在兒童心臟移植圍術期起到維持循環的作用，但無法改變供體不足的根本困境。

5 ECLS 在兒童心臟移植中的前景

目前兒童心臟移植由于供體不足，患兒等待移植時間較長，常規藥物治療無效時，ECLS 可幫助終末期心力衰竭患兒維持血液循環，平穩過渡至接受心臟移植手術，術后輔助患兒渡過恢復期直至終末器官功能恢復。 隨著ECLS 不斷發展，需要研究微型化VAD，以滿足不同體表面積兒童的治療。 此外，VAD 支持也在向短期循環輔助方向發展，目前多種短期循環輔助離心泵如Rataflow 離心泵、Cent?riMag 血泵，在短期支持兒童心臟移植圍術期的循環穩定和器官保護中發揮重要的作用。

6 總 結

綜上所述，ECLS 在兒童心臟移植圍術期發揮重要的作用，隨著技術的革新，傳統的ECMO 與新型VAD 在心臟移植中靈活應用，ECMO 在術前過渡期具有短期循環支持效果，其遠期生存率與VAD 輔助相比較低。 對于治療兒童心臟移植后PGF，ECMO目前仍是最主要的方法。 除ECMO 外，新型短期循環輔助支持設備也在兒童心臟移植圍術期開展使用，有研究表明其循環穩定性以及術后并發癥低于ECMO［11］，但由于目前的研究多局限于小樣本量回顧性研究，研究結果可能存在一定的偏移，有待進一步擴大樣本量，進行前瞻性研究。