他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病及發(fā)病機制研究進展

劉星雨，懷文娟

（民航上海醫(yī)院藥劑科，上海 200336）

他汀類藥物可減少膽固醇合成，是預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要藥物。2012 年，美國食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局分別發(fā)布了關(guān)于“他汀類藥物可升高糖化血紅蛋白（HbA1C）和空腹血糖”“對糖尿病高危人群能增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險”的警告。高血糖能加速動脈粥樣硬化，“葡萄糖假說”認(rèn)為，該疾病可直接導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生，心血管疾病是糖尿病患者發(fā)病和死亡的最主要原因［1］。他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病的機制尚

不明確，不同他汀類藥物的誘發(fā)概率也不相同。鑒于此，查閱了國外2000 年以來他汀類藥物對血糖濃度影響的相關(guān)文獻(xiàn)，對他汀類藥物與新發(fā)糖尿病間的關(guān)系及其發(fā)病機制進行綜述，為臨床合理選用該類藥物提供依據(jù)。

1 臨床證據(jù)

SUKHIJA 等［2］對 345 417 名退伍軍人進行的研究結(jié)果顯示，與未服用他汀類藥物的患者相比，無論使用何種他汀類藥物，糖尿病與非糖尿病患者空腹血糖均升高。SATTAR 等［3］檢索了 Embase，Medline，Cochrane 等數(shù)據(jù)庫1994 年至2009 年的英文文獻(xiàn)，共收集相關(guān)信息2 841份，排除他汀類藥物比較研究、入選樣本量≤1 000 例的研究及平均隨訪時間≤1 年的研究后，納入13 個以他汀類藥物為研究對象，以心腦血管事件為觀察終點，以安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)護理為對照的大樣本臨床研究。結(jié)果顯示，其中6 項已發(fā)表新發(fā)糖尿病資料；其中7 項原始研究中新發(fā)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，但每人至少有1 次隨訪空腹血糖結(jié)果，在Meta 分析中統(tǒng)一了新發(fā)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，對約每6 個月監(jiān)測1 次空腹血糖的研究，須2 次空腹血糖≥7.0 mmol／L；對隨訪周期大于6 個月且僅1 次空腹血糖記錄的研究，須空腹血糖≥7.0 mmol ／ L。這13 項研究中共納入91 140 例無糖尿病患者，合并分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物有輕度增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險［ OR ＝1.09，95% CI（1.02，1.17）］；與安慰劑對照組或標(biāo)準(zhǔn)護理對照組相比，他汀類藥物治療組新增174 例新發(fā)糖尿病患者，即隨訪期間新發(fā)糖尿病風(fēng)險增加9%，新發(fā)糖尿病風(fēng)險可表示為每 255 例 ［95% CI（150，852）］接受他汀類藥物治療4 年的患者中將增加1 例新發(fā)糖尿病患者。

LEE 等［4］觀察 40 000 例患者后發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物使用者的糖尿病發(fā)生率高于不使用者［7.6%比5.7%，HR ＝1.66，95% CI（1.49，1.85）］。

但 HAN 等［5］通過前瞻性、隨機、雙盲試驗分析，比較了急性冠脈綜合征患者在3 年隨訪期間匹伐他汀高劑量（4 mg）組和低劑量（1 mg）組的新發(fā)糖尿病風(fēng)險。在原研究的1 044 例患者中，667 例2 型糖尿病高危患者納入亞組分析。結(jié)果匹伐他汀低劑量組和高劑量組的新發(fā)糖尿病發(fā)生率相當(dāng)（P ＝0.36），表明匹伐他汀不會導(dǎo)致患者的血糖參數(shù)惡化。

PARK 等［6］隨機抽取 500 例每天接受大劑量匹伐他汀（4 mg）或阿托伐他汀（20 mg）持續(xù)治療24 個月的患者，檢測其HbA1C水平及其他生物標(biāo)志物時發(fā)現(xiàn)，強化劑量的阿托伐他汀可能比強化劑量的匹伐他汀更易誘發(fā)新發(fā)糖尿病，這種差異可能源于兩者對脂聯(lián)素影響的差異。

2 危險因素

2.1 他汀類藥物類型

KOSTAPANOS 等［7］認(rèn)為，他汀類藥物較高的致新發(fā)糖尿病傾向可能與其親脂性有關(guān)，親脂性他汀類（如辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀）較親水性他汀類（如瑞舒伐他汀和普伐他汀）更易誘發(fā)新發(fā)糖尿病。與親水性他汀類藥物相比，親脂性他汀類藥物對細(xì)胞膜具有更強的親和力，易進入細(xì)胞內(nèi)，可能參與抑制葡萄糖刺激胰島素分泌的內(nèi)源性代謝途徑。

2.2 他汀類藥物劑量

既往的回顧性研究結(jié)果支持高劑量他汀類藥物致糖尿病風(fēng)險增加的論點。PREISS 等［8］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，強化劑量他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險大于中等劑量，在32 752 例非糖尿病患者中，強化組（阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg／d）有1 449 例新發(fā)糖尿病，中等劑量組（辛伐他汀 10 ～ 40 mg ／ d 和阿托伐他汀 10 mg ／ d）有1 300 例新發(fā)糖尿病；強化組相較中等劑量組，每年每1 000 例患者中會額外增加2 例新發(fā)糖尿病，但可減少 6.5 例心血管事件。CHAN 等［9］的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀能大幅提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平，不太可能引發(fā)新發(fā)糖尿病，且匹伐他汀在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）方面具有劑量依賴性，高危患者可首選高劑量匹伐他汀治療。

2.3 他汀類藥物使用時間

MACEDO 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)糖尿病風(fēng)險隨他汀類藥物使用時間的延長而升高，但隨年齡的增長而降低，提示他汀類藥物短期和長期應(yīng)用可能給患者帶來不同的風(fēng)險獲益比。

2.4 其他高危影響因素

包括女性、高齡、亞洲人種及患者本身存在糖尿病的危險因素［如高空腹血糖、高體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高三酰甘油、高 LDL －C、低 HDL －C、高血壓等］。WATERS 等［11］的薈萃分析提示，合并2 ～4 個糖尿病危險因素的患者，大劑量使用阿托伐他汀會顯著增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險。

3 可能作用機制

3.1 影響胰島素分泌

阻斷胰島B 細(xì)胞鈣離子通道：細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度主要受電壓門控鈣通道的開放控制，可誘導(dǎo)胰島B 細(xì)胞分泌胰島素［12］，而胰島細(xì)胞中鈣離子濃度依賴于細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量，內(nèi)源性膽固醇能激活胰島B 細(xì)胞膜上電壓依賴性 L－型鈣離子通道，從而導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流。他汀類藥物對內(nèi)源性膽固醇合成的抑制會阻斷 L－型鈣離子通道介導(dǎo)的鈣內(nèi)流，降低胰島B 細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，進而影響胰島素的分泌［13］。這也是脂溶性他汀類藥物（如阿托伐他汀和辛伐他汀）影響血糖的機制。

抑制甲羥戊酸合成：他汀類藥物在抑制3－羥基－3－甲基戊二酰基輔酶A（HMG－CoA）轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸和降低膽固醇含量的同時，也可能改變細(xì)胞信號通路，抑制甲羥戊酸、輔酶Q10、法尼基焦磷酸（FPP）、香葉基焦磷酸（GGPP）等中間產(chǎn)物的合成。小分子G 蛋白在葡萄糖和鈣離子誘導(dǎo)的胰島素分泌中發(fā)揮重要作用，而小分子G 蛋白在被轉(zhuǎn)運到細(xì)胞膜上與相應(yīng)的效應(yīng)蛋白結(jié)合并發(fā)揮作用前需異戊二烯化和甲基化等轉(zhuǎn)錄后修飾，這是生理性胰島素分泌的重要步驟。異戊二烯化修飾由FPP 和GGPP 催化完成，他汀類藥物可抑制甲羥戊酸合成，從而影響FPP 和GGPP 對G 蛋白異戊二烯化的修飾，阻斷葡萄糖和鈣離子對胰島素分泌的誘導(dǎo)作用［14］。

3.2 降低輔酶Q10 水平、減少三磷酸腺苷（ATP）生成及導(dǎo)致線粒體損傷

輔酶Q10是甲羥戊酸的代謝產(chǎn)物之一，在胰島素分泌過程中起重要作用，也是線粒體能量電子傳遞鏈和ATP 生成過程中的重要成分之一［15］。他汀類藥物對甲羥戊酸合成的抑制即抑制了輔酶Q10的合成，影響線粒體中 ATP 的生成，從而減少 ATP 依賴性胰島素分泌［16］。輔酶Q10還可造成生長因子信號通路受損、減弱線粒體功能，導(dǎo)致胰島素分泌減少和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 4（GLUT4）轉(zhuǎn)位減少［17］。

3.3 血漿膽固醇促炎性反應(yīng)

他汀類藥物雖有抗炎作用，但其在胰島B 細(xì)胞中對膽固醇合成和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的破壞可能促進炎性反應(yīng)。DONATH 等［18］指出，HMG － CoA 抑制劑可誘導(dǎo) LDL － C受體上調(diào)，以補充細(xì)胞內(nèi)的消耗，這可能會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度升高，引發(fā)免疫反應(yīng)及有害的炎性級聯(lián)反應(yīng)，損害細(xì)胞功能的完整性。BESSELING 等［19］的研究證明，家族性高膽固醇血癥（FH）患者2 型糖尿病的患病率明顯低于未受影響的親屬（1.75%比 2.93% ，P ＜ 0.01）。由于FH 中的高膽固醇血癥與LDL－C 受體細(xì)胞外膽固醇轉(zhuǎn)運受損密切相關(guān)。因此推斷LDL－C 受體介導(dǎo)的胰島B 細(xì)胞內(nèi)膽固醇增加與胰島素分泌受損可能直接相關(guān)。

3.4 引起胰島素抵抗

羥甲基戊二酰輔酶A 受體（HMGCR）的基因多態(tài)性：基因多態(tài)性是導(dǎo)致他汀類藥物誘導(dǎo)胰島素抵抗的重要因素之一［20－21］。STAN áKOVá 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在5 327 名非糖尿病芬蘭男性中，有 TCF7L2，SLC30A8，HHEX，CDKN2B，CDKALI，MTNR1B，KCNJ11，IGF2BP2基因片段的患者均會出現(xiàn)早期胰島素釋放受損或胰島素原轉(zhuǎn)化受損。在孟德爾隨機分析中，HMGCR 基因中有 2 個單核苷酸多態(tài)性基因（SNPs），Rs17238484 － G 被認(rèn)為是他汀類藥物抑制HMGCR 的相關(guān)基因［23］。LABOS等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，該基因每增加1 個等位基因，就會部分減弱HMG－CoA 還原酶的活性，并減弱LDL－C 水平，增大腰圍、BMI，升高血糖、血漿胰島素水平，增加2型糖尿病風(fēng)險。

抑制GLUT4 表達(dá)：脂肪細(xì)胞是胰島素作用的靶組織之一。胰島素分泌后，脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取增加，該過程需以 GLUT4 為載體［25］。GLUT4 從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜，受胰島素受體酪氨酸激酶磷酸化的調(diào)控。BETTERIDGE 等［26］的研究表明，脂溶性他汀類藥物能降低脂肪細(xì)胞中GLUT4 的表達(dá)，從而減少GLUT4 的總體量。當(dāng)胰島素作用于脂肪細(xì)胞時，載體量的不足導(dǎo)致進入脂肪細(xì)胞的葡萄糖減少，引起血糖升高。阿托伐他汀和洛伐他汀已被證明可通過減少GLUT4 向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運而誘導(dǎo)胰島素抵抗［27］。GANESAN 等［28］在體外試驗中發(fā)現(xiàn)，加入甲羥戊酸可逆轉(zhuǎn)他汀類藥物對GLUT4 基因表達(dá)的影響，進一步證明了他汀類藥物對GLUT4 表達(dá)的影響是由類異戊二烯膽固醇前體的合成減少所致。

減少微囊蛋白產(chǎn)生：微囊蛋白屬重要細(xì)胞質(zhì)膜蛋白，是非胰島素依賴型糖尿病的早期標(biāo)志物［12］。當(dāng)受到胰島素刺激，GLUT4 被轉(zhuǎn)運到富含微囊蛋白的細(xì)胞膜。阿托伐他汀能在肝臟、肌肉、脂肪組織中減少GLUT4 和微囊蛋白，導(dǎo)致葡萄糖攝入減少和胰島素抵抗，并導(dǎo)致高血糖和高胰島素血癥。

減少脂聯(lián)素產(chǎn)生：脂聯(lián)素也叫脂肪聯(lián)接蛋白，屬脂肪細(xì)胞特異的30 kDa 分泌蛋白，有胰島素增敏作用。在活體試驗?zāi)Ｐ椭校?lián)素在脂肪組織中的過表達(dá)能增強胰島素敏感性，刪除脂聯(lián)素基因，該影響即消失。脂聯(lián)素可抑制肝糖異生，并對胰腺細(xì)胞具有抗凋亡活性，促進胰腺細(xì)胞質(zhì)量的重建［29］。由于低脂聯(lián)素血癥與胰島素抵抗和肥胖相關(guān)，他汀類藥物抑制脂聯(lián)素水平是新發(fā)糖尿病的潛在機制［12］。KOH 等［30］在細(xì)胞水平和人體中的研究表明，他汀類藥物（如辛伐他汀和阿托伐他汀）的使用與脂聯(lián)素水平的降低及胰島素抵抗有關(guān)。

減少瘦素產(chǎn)生：另一種脂肪細(xì)胞分泌的激素是瘦素，是一種類似細(xì)胞因子的激素，通過誘導(dǎo)飽腹感和增加能量消耗，在能量代謝中起重要調(diào)節(jié)作用。人類的瘦素由146 個氨基酸組成，以單體或與可溶性瘦素受體結(jié)合的方式在血液中循環(huán)［31］，能增強胰島B 細(xì)胞的作用。采用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀治療，相關(guān)的瘦素減少，會對非細(xì)胞增殖和胰島素分泌產(chǎn)生負(fù)面影響，從而導(dǎo)致糖尿病發(fā)生［32］。辛伐他汀降低瘦素是抑制PI3K 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP，一種蛋白激酶A激活劑）升高的結(jié)果。也許瘦素分泌的抑制是導(dǎo)致活化的蛋白激酶 A 減少的原因［33］。

3.5 其他可能機制

他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病還可能與解偶聯(lián)蛋白3（UCP3）相關(guān)。LARSEN 等［33］2013 年研究了辛伐他汀治療個體的口服糖耐量試驗和UCP3，發(fā)現(xiàn)在接受辛伐他汀治療的受試者中，葡萄糖耐受不良和UCP3 減少同時發(fā)生，推測他汀類藥物誘導(dǎo)的胰島素抵抗是該類藥物誘導(dǎo)的UCP3 減少的結(jié)果。

此外，他汀類藥物誘發(fā)糖尿病還可能與mRNAs 有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，mRNAs 可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、增強內(nèi)皮功能、抑制炎性反應(yīng)、改善斑塊穩(wěn)定性和免疫調(diào)節(jié)等途徑介導(dǎo)他汀類藥物的正向多效性作用［34］。

4 結(jié)語

他汀類藥物能升高血糖水平或增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險，臨床應(yīng)警惕，尤其對于存在易患糖尿病風(fēng)險、老年、強化他汀治療及長期使用他汀類藥物治療的患者，應(yīng)監(jiān)測血糖和相關(guān)生化指標(biāo)。臨床醫(yī)師可結(jié)合患者的性別、年齡、種族及是否合并糖尿病的高危因素等綜合評估，謹(jǐn)慎選擇合適的他汀類藥物品種與劑量。