55例腎移植術后感染新型冠狀病毒患者的特點及治療分析*

張紗紗，王 茜，謝曉慧，張 蕊，蔣 剛△

（1.電子科技大學醫學院，四川 成都610054；2.四川省腫瘤醫院藥學部，四川 成都610041）

新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）是一種被包裹的β冠狀病毒，其表面的Ⅰ型膜尖峰糖蛋白不僅可與上下呼吸道的血管緊張素轉換酶2（ACE－2）受體結合，還可與胃腸道的ACE－2受體結合，促進病毒進入細胞進行復制增殖，導致呼吸系統及消化系統不同的病理反應[1]。SARS－CoV－2侵入肺部后可引起肺部感染，導致發熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，輕度感染人群若免疫功能正常，一般自身能將病毒清除；免疫功能低下的人群若不能及時清除病毒，引起系列嚴重癥狀，故免疫功能低下患者常進展為危重癥高危人群。腎移植患者由于長期服用免疫抑制劑，處于慢性免疫抑制狀態，機會性感染增加。目前，大多腎移植術后感染SARS－CoV－2的病例為個案報道，且其最佳治療管理方案尚不明確。本研究中總結了腎移植術后感染SARS－CoV－2患者的特點及相關治療，為制訂最優治療方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算檢索中國知網、萬方、維普及PubMed數據庫，以“腎移植”“新冠病毒”為中文關鍵詞以“Kidney transplant”“SARS－CoV－2”為英文關鍵詞，收集自建庫起至2020年7月10日國內外發表的腎移植術后感染新冠病毒的病例報道。

1.2 納入與排除標準

納入標準：患者性別、年齡；腎移植年限；合并疾病；明確感染新冠病毒；用藥情況、臨床表現、結局等。

排除標準：重復病例；綜述。

1.3 方法

采用Excel軟件，提取文獻數據，對患者基本情況、SARS－CoV－2感染初始癥狀、治療期間進展、基線免疫抑制治療及藥物調整、抗病毒治療等進行分析與討論。

2 結果

2.1 患者基本情況

經篩選，最終納入文獻38篇，全部為英文文獻，未檢索到中文文獻，共55例病例。其中，男38例，女17例；年齡＜60歲39例，≥60歲16例，平均年齡52歲（四分位點內距48～62歲）；中國11例，其他國家44例；移植中位年限4年（IQR 1.5－10）55例；合并高血壓35例（63.64%），糖尿病19例（34.55%），心血管疾病12例（21.82%），呼吸系統疾病6例（10.91%）。

2.2 腎移植術后感染SARS－CoV－2特點

分析SARS－CoV－2感染初期癥狀，發燒只伴呼吸道癥狀如咳嗽、呼吸急促30例；發燒只伴胃腸道癥狀如惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振4例；發燒伴多種癥狀如咳嗽、腹痛、肌痛、少尿、疲倦、胸悶14例；僅有呼吸道癥狀2例；未出現發燒5例；發燒24 h后出現昏迷1例。最初的胸部X線攝片，顯示雙側浸潤50例(90.91%)，顯示單側浸潤3例(5.45%)，無放射學表現2例(3.64%)；治療期間出現急性腎損傷（AKI）22例（40.00%），急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）15例（27.27%），嚴重代謝性酸中毒6例（10.91%），血栓栓塞事件5例（9.09%），低鈉血癥5例（9.09%），多器官衰竭2例（3.64%）。

2.3 相關治療

55例病例中，基線免疫抑制治療均以鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）為基礎的三聯免疫抑制方案，即CNI＋嗎替麥考酚酯（MMF）＋糖皮質激素（GCS）為主，聯用蛋白酶 抑 制 劑（mToRi）5例（9.09%），硫 唑 嘌 呤4例（7.27%）等。常用的抗SARS－CoV－2病毒藥物有洛匹那韋利托那韋“400 mg／100 mg、bid”（14例），氯喹／羥氯喹“第1天口服400 mg、bid，第2天開始200 mg、bid，持續3 d單藥治療”（17例），其他還有奧司他韋單藥“30～75 mg、bid或聯合氯喹／羥氯喹”（5例）、利巴韋林“500 mg、bid”（2例）、法匹拉韋“第1天口服1 600 mg、bid，600 mg、bid，持續5 d”。其中，3例單獨使用洛匹那韋利托那韋治療3 d后，考慮到該藥與免疫抑制劑之間相互作用，換用氯喹／羥氯喹；有1例未及時使用抗病毒藥物，病情惡化出現AKI后才開始使用氯喹治療。

由于抗病毒藥物的啟用和患者自身免疫狀態有關，大多數患者都對免疫抑制治療進行了調整。CNI劑量調整：27例入院停用CNI；15例劑量減半，監測腎功能，及時調整劑量，其中1例劑量減半，CNI谷濃度為28.9 ng／mL，發生AKI；6例CNI劑量保持不變，多數是在合用洛匹那韋利托那韋抗病毒的情況下；1例CNI劑量保持不變而減少洛匹那韋利托那韋劑量。MMF劑量調整：21例入院后立即停用，5例出現淋巴細胞減少后停用，5例始終未改變用法用量。GCS劑量調整：3例入院后停止使用；40例劑量保持不變；12例增加劑量，初始劑量為5～10 mg，每日1次(qd)，增加到20～40 mg、qd，維持3～12 d，病情穩定后恢復維持劑量5～10 mg、qd。

其他還有預防性使用廣譜抗菌藥物如頭孢類、莫西沙星、阿奇霉素抗感染治療等，在病情較嚴重時使用托珠單抗和靜脈注射免疫球蛋白等治療。

2.4 患者結局

55例患者中，36例好轉出院；8例仍在住院治療；死亡11例，其中，超過60歲患者死亡7例，低于60歲死亡4例。

3 討論

3.1 患者特點分析

SARS－CoV－2感染被認為是全球公共衛生突發事件，其診斷主要依靠接觸史、臨床特征、實驗室檢查和放射學檢查。免疫功能低下患者感染初期癥狀可能與普通人群不同，這可能延誤新型冠狀病毒肺炎(COVID－19)的診斷和治療。55例腎移植術后感染SARS－CoV－2患者大部分初期癥狀為發熱、咳嗽、呼吸急促，少部分伴有肌肉酸痛、乏力等，這些臨床癥狀和非移植病例無明顯差異，特別要注意如侵犯胃腸道引起的腹瀉等癥狀不典型病例，以免誤診，而延誤最佳治療時機。大部分患者合并基礎疾病，超過60歲患者死亡率明顯高于低于60歲患者。有研究強調，合并基礎疾病如高血壓、糖尿病、心血管疾病和年齡與COVID－19死亡風險增加有關[2]。本研究中，1例患者5次SARS－CoV－2檢測陰性后，第6次（約60 d后）出現了陽性，而COVID－19普通人群中病毒脫落的平均持續時間為20 d[3]，表明免疫低下的SARS－CoV－2感染患者病毒脫落時間可能更長。已有研究表明，SARS－CoV－2可能通過腎臟上皮細胞表面的ACE－2受體直接對腎臟造成損傷，或通過肺部損傷介導的缺氧和休克間接損害腎臟[4]。1項701例的大型前瞻性隊列研究表明，COVID－19患者的腎臟疾病患病率很高，5.1%的患者發生AKI[5]。分析發現，40%腎移植感染SARS－CoV－2患者發生了AKI，其AKI發生率遠高于非移植患者。因此，要特別關注腎移植術后感染SARS－CoV－2患者的腎功能，盡可能頻繁監測其血清肌酐，避免造成移植腎的嚴重損傷。

3.2 相關治療分析

目前的研究認為，COVID－19死亡的主要原因為細胞因子的過度激活造成ARDS，其治療藥物一般是基于抑制SARS－CoV－2增殖的抗病毒藥物和減輕ARDS的抗炎藥物。對于腎移植術后感染SARS－CoV－2的患者在使用免疫抑制劑的同時，選擇抗病毒藥物需要考慮更多因素，且應隨時根據腎功能的變化調整藥物劑量，特別需要注意的是免疫抑制劑和抗病毒藥物之間發生的相互作用，應合理調整免疫抑制劑的使用。

洛匹那韋利托那韋和CNI：目前，抗病毒藥物洛匹那韋利托那韋已被廣泛用于治療COVID－19，CNI如他克莫司和環孢素作為移植患者免疫維持治療方案的基線藥物也普遍使用，但需注意兩類藥物之間的相互作用。洛匹那韋利托那韋不可逆抑制CYP3A酶，而CNI主要經CYP3A代謝，兩藥合用導致CNI血藥濃度升高，故調整CNI劑量十分必要。如以洛匹那韋利托那韋為主的藥物治療計劃僅為5～7 d，他克莫司應全部停用，并在洛匹那韋利托那韋停藥后24～48 h內重新啟用；較長時間（2周）的洛匹那韋利托那韋治療，應每天監測他克莫司血藥濃度，僅在血藥濃度降至所需下限（＜5 ng／mL）后，才可口服他克莫司0.5 mg／d[6]。

氯喹／羥氯喹：既往用于抗瘧治療，細胞培養中可抑制各種病毒(包括SARS－CoV等)，體內試驗顯示出抗病毒活性[7]。氯喹／羥氯喹在抑制肺炎惡化、改善肺部影像學表現、促進病毒轉陰方面優于對照組[8]。CORTEGIANI等[9]系統性回顧了氯喹／羥氯喹在治療SARS－CoV－2感染肺炎患者中的療效和安全性，療效較好。氯喹／羥氯喹治療窗窄，且不良反應嚴重，易導致QT間期延長引起致命性室性心動過速，潛在風險還有低血糖、神經毒性、特異性超敏反應等[10]，氯喹／羥氯喹治療COVID－19的安全性還不確定。未發現氯喹／羥氯喹引起的心律失常及其他不良反應，但大多數病例在治療開始前就評估QT間期，治療后每隔2～3 d進行監測，如QT間期延長，根據具體情況減少或停止氯喹／羥氯喹。當肌酐清除率(CCR)＜30 mL／min時無需調整劑量，建議腎功能衰竭患者謹慎使用。

奧司他韋：可通過競爭性抑制甲型和乙型流感病毒表面的神經氨酸酶發揮抗病毒活性。冠狀病毒無神經氨酸酶，故奧司他韋對冠狀病毒并無抑制作用[11]，CCR＜60 mL／min時需調整劑量，CCR＜10 mL／min時不推薦使用[12]。本研究中有5例使用奧司他韋抗病毒治療效果較好，但可能是多種藥物共同作用的結果。故奧司他韋可能不適用于腎移植術后伴COVID－19患者。

利巴韋林：可通過干擾聚合酶和直接抑制肌苷單磷酸脫氫酶等抑制病毒復制，在COVID－19的治療中效果較好[13]。其最主要的不良反應為溶血性貧血，已有報道腎移植患者使用利巴韋林后出現嚴重貧血，且12%～17%的患者在治療時需要輸血[14]。2例患者用藥期間未發生嚴重貧血反應，但SARS－CoV－2感染本身也可引起貧血，故應定期進行血常規檢查。此外，利巴韋林清除率與CCR相關，并可能引起急性排斥反應，應謹慎用于腎移植術后伴COVID－19的患者。

法匹拉韋：是一種抑制RNA聚合酶的廣譜抗病毒藥物，無需根據腎功能調整劑量，主要通過醛氧化酶在肝臟中代謝，其與CNI的相互作用小于洛匹那韋／利托那韋[15]。最近的1項研究顯示，在非移植COVID－19患者中，法匹拉韋比洛匹那韋利托那韋具有更短的病毒清除時間，且腹瀉和氨基轉移酶升高等副作用更少[16]。1例患者由于細胞因子風暴導致多器官功能衰竭死亡，但該藥在腎移植術后感染SARS－CoV－2的患者中可能仍具有較好的使用前景。

MMF：抑制鳥嘌呤核苷酸合成，選擇性阻止T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖和活化[17]。YANG等[18]研究表明，80%以上的COVID－19危重患者出現淋巴細胞減少特征，淋巴細胞減少會影響COVID－19患者的預后。本研究中有56%的患者出現了淋巴細胞減少，但是一部分患者仍未調整MMF的使用劑量。對于腎移植術后感染SARS－CoV－2的患者，入院立即停用MMF，可能是避免淋巴細胞持續減少而引起病情惡化的最佳選擇。

GCS：為了避免急性排斥反應和降低病毒引起的“炎癥風暴”，大多數患者在停用了CNI和MMF及其他免疫抑制劑后，僅保留了GCS單藥治療，典型治療就是靜脈注射甲基強的松龍。GCS在SARS－CoV－1和MERS－CoV暴發期間被廣泛使用，但用于COVID－19的治療一直都存在爭議。GCS被證實可抑制肺部炎癥，改善早期發熱癥狀，促進肺炎吸收，有助于預防肺部進一步損傷[19－20]。GCS的使用可能使感染性休克患者受益，COVID－19引起的是低氧性休克，故GCS治療對COVID－19引起的休克可能無益處[21]。本研究中，12例患者加大了GCS劑量后大部分患者肺炎愈合較好，治療期間發生急性排斥反應的概率比完全停用免疫抑制劑更低，表明GCS對腎移植術后感染SARS－CoV－2的患者可能有益。但長時間和過量服用GCS可能會由于免疫功能持續抑制而不利于病情恢復，還可能引起GCS相關的其他副作用，故腎移植術后感染SARS－CoV－2的患者應謹慎選擇GCS的給藥劑量和給藥持續時間。

托珠單抗：有研究認為，SARS－CoV－2引起的ARDS與白細胞介素6(IL－6)水平有關。IL－6是感染誘導的細胞因子風暴的關鍵因子[22]，故靶向IL－6治療用于控制ARDS是一個較好的方案。托珠單抗是目前最流行的靶向IL－6治療藥物，且其體內清除不受腎功能的影響。本研究中，14例患者在肺部狀況惡化且IL－6水平明顯升高的情況下使用托珠單抗，大多數患者在給藥幾天后潮氣量、動脈氧分壓均明顯改善，肺部炎癥明顯減少。目前，美國食品藥物管理局已批準其用于治療ARDS，對于輕、中度腎功能不全患者無需調整劑量[23]，但是要特別注意其引起的嚴重感染、中性粒細胞減少等風險。

免疫球蛋白：靜脈注射免疫球蛋白可上調抗炎因子，從而減輕炎癥，同時通過抑制病毒復制，減少對肺實質和上皮氣道的損傷[24]，常用于腎移植術后COVID－19病情惡化的患者，有一定療效。目前提出從COVID－19痊愈的患者中采集免疫球蛋白G(IgG)抗體并用于新診斷COVID－19患者，該抗體可能通過增強新感染患者的免疫應答來改善COVID－19癥狀[25]，故IgG抗體與抗病毒藥物聯用治療COVID－19可能是有效方案。

3.3 注意事項

腎移植術后患者與非移植患者感染SARS－CoV－2的臨床癥狀相似，特別需注意不典型癥狀，避免誤診而延誤最佳治療時機。目前腎移植術后感染SARS－CoV－2患者的最佳治療方案尚未確定，應在治療時注意以下幾方面。避免抗病毒藥物與免疫抑制劑藥物的相互作用；減少入院CNI劑量，停止使用MMF，增加GCS劑量，并根據腎功能及時調整藥物劑量；對于ARDS癥狀嚴重者加用托珠單抗和免疫球蛋白。