1例乳酸依沙吖啶引產致子宮破裂的臨床分析及文獻回顧

袁世加,黃 回,冉莎莎,方 慶

(秀山土家族苗族自治縣人民醫院藥學科，秀山 409900)

1 背景

乳酸依沙吖啶注射液經羊膜腔內給藥和宮腔內給藥可引起子宮內蛻膜組織壞死而產生內源性前列腺素，從而引起子宮收縮，對子宮肌肉有直接興奮作用[1]。臨床主要用于中期妊娠引產，用于終止12～26周妊娠。胎盤滯留是其主要不良反應，其次包括軟產道損傷、發熱等[1-3]。

2 病例資料

1例28歲女性患者，因停經21+2周，發現胎兒異常1+周，于2019年12月26日要求終止妊娠入本院婦科。1+周前患者于秀山縣婦幼保健院行彩超，提示孕中期、單活胎、無脾臟、腹主動脈及下腔靜脈位于同側、腹腔內臟反位、完全性房間隔缺損、完全性肺靜脈異位引流、肺動脈狹窄，該院醫生建議終止妊娠?，F患者無腹痛及異常陰道流血，遂要求終止妊娠來本院?；颊?年前有1次順產史，既往史無特殊。

入院體檢：體溫36.7 ℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓102/64 mmHg；心肺聽診無異常，腹膨隆如孕5+月，腹軟、無壓痛、反跳痛及肌緊張，其余未見異常。入院診斷：① G3P1孕21+2周。② 胎兒異常。

治療經過：入院當天完善相關輔助檢查，未做特殊處理。12月27日相關輔助檢查無異常，于 17∶14 行羊膜腔內注射乳酸依沙吖啶注射液(廣西河豐藥業有限責任公司，國藥準字H45020606，規格2 ml∶50 mg)100 mg；28日23∶00患者訴輕微腹痛，陰道無流血；29日8∶39患者訴腹痛能忍，陰道流血30 ml，晚上23∶20患者訴疼痛能忍，宮口開大 2 cm+，陰道流血10 ml；30日14∶32患者面色蒼白、腹痛、陰道流血 8 ml，20∶50患者體溫38.2 ℃，23∶40患者貧血貌，23∶56患者訴腹部撕裂樣疼痛；31日 1∶20 彩超提示子宮破裂，血常規：血紅蛋白84 g/L、白細胞計數15.2×109/L。結合彩超結果考慮子宮破裂致腹腔內出血可能，立即行剖腹探查術+剖宮取胎術+子宮破裂修補術。術中見左側宮旁至闊韌帶漿膜下大小約12 cm×12 cm×10 cm血腫，打開左側闊韌帶前葉漿膜層，見子宮左側肌層斷裂，部分羊膜暴露，打開羊膜，取出死胎及胎盤組織。術后給予縮宮素(安徽宏業藥業有限公司，國藥準字H34022980，規格1 ml∶5 IU)20 IU、卡前列素氨丁三醇注射液(Pharmacia and Upjohn Company，注冊證號H20170146，規格1 ml∶250 μg)250 μg 肌內注射后，宮縮良好，術中出血800 ml，輸血400 ml，術后體征平穩，恢復良好。

3 國內文獻分析

乳酸依沙吖啶注射液羊膜腔內注射引產，因其操作簡便、引產成功率高、不良反應小等特點，自20世紀70年代起一直沿用至今，已成為終止中期妊娠的主要方法。查閱文獻[1,3]，最常見不良反應是胎膜殘留，發生率在60%以上，少見的不良反應有過敏性休克[4-6]、肝腎毒性[5]等。致子宮破裂的報道多見于疤痕子宮，但疤痕子宮本身是子宮破裂的獨立危險因素[7]，而在非疤痕子宮引產致子宮破裂的報道較少。因此，本文通過報道1例乳酸依沙吖啶注射液羊膜腔內注射引產導致非疤痕子宮破裂的案例并文獻分析，以期對預防類似不良反應的發生提供參考。

4 討論

本例患者因胎兒異常行羊膜腔內注射乳酸依沙吖啶100 mg終止妊娠。約用藥53 h后患者出現腹部撕裂樣疼痛，急診彩超顯示子宮破裂，隨后剖腹探查術證實為子宮不全破裂。排除妊娠本身及其他因素導致子宮破裂，考慮藥物致子宮破裂可能性大。而患者子宮破裂前僅使用乳酸依沙吖啶1種藥物，因此推測子宮破裂與乳酸依沙吖啶有關，推測原因：① 文獻報道[1]，乳酸依沙吖啶平均引產時間為48 h，72 h后未娩出則為引產失敗，由此可見子宮破裂出現在乳酸依沙吖啶正常引產時間內，所以兩者具有時間關聯性。② 已有部分文獻報道[7-8]該不良反應的存在。③ 機制較為明確，乳酸依沙吖啶給藥后可產生不協調宮縮和強直宮縮，又因孕中期宮頸成熟度差，宮頸擴張緩慢與較強的宮縮不同步，可能造成宮頸裂傷，甚至子宮破裂[9]，因此根據Naranjo等[10]的評定方法，依沙吖啶與子宮破裂因果關系評分為“7分”，即“很可能”。

目前暫無大樣本試驗研究乳酸依沙吖啶引產致非瘢痕子宮破裂的相關危險因素，部分研究顯示可能原因主要有2個：① 藥物劑量問題。有相關報道[1]，提示劑量增至150～200 mg時?？梢驅m頸強烈收縮出現宮頸裂傷。② 產婦自身情況。如人流史、輸卵管妊娠史、子宮內膜感染史等[11]，兩者共同作用，導致非瘢痕子宮破裂風險增加。該患者使用100 mg乳酸依沙吖啶在正常范圍內，但患者G3P1生育史中，有1次懷孕未生的原因病歷未詳細記錄，是否存在“②”中危險因素不得而知。

近年來，隨著二胎政策開放，生育需求不斷增加[12]，從而因醫療指征引產的數量在增加。作為孕中期引產首選的乳酸依沙吖啶[13]，如何減少其引產所致子宮破裂的風險，是一個值得探討的問題。已有文獻報道聯合米非司酮可提高引產成功率及降低不良反應[13-16]。究其藥理學原因在于中期妊娠時，由于孕酮對子宮的抑制作用，宮縮難以啟動，同時胎盤及胎兒骨骼已經形成，欲使胎兒娩出需要宮頸充分擴張，而此時宮頸又不成熟，宮頸擴張的潛伏期延長、產程延長，特別是持續強烈的宮縮作用于未成熟的宮頸管，可致宮縮乏力，從而導致胎盤胎膜殘留。米非司酮可通過調節炎癥細胞滲入宮頸，分泌趨化因子，加強膠原分解，促進宮頸成熟[15]。另外，米非司酮還可拮抗孕酮受體，在抑制宮頸膠原合成和促使其降解的同時，可促進子宮平滑肌的活動性，促進子宮收縮[17]。而羊膜腔內注射乳酸依沙吖啶聯合口服米非司酮，在未發動宮縮時加用小劑量米索前列醇[13,18]，其清宮率低于單用依沙吖啶及依沙吖啶聯合米非司酮方案，并具有統計學差異[18]。

本研究提示乳酸依沙吖啶雖是孕中期引產首選，但是隨著相關子宮破裂的危險因素增多，乳酸依沙吖啶引產用藥監護顯得更加重要。首先，引產前充分評估高危因素，做好患者用藥前教育，選擇合適的引產方案。如果采用羊膜腔外給藥，禁止與含氯溶液配伍，應用注射用水稀釋。其次，引產過程中要定時監測體溫、脈搏、血壓、宮縮頻率、產程進展情況，如體溫超過39 ℃，白細胞計數超過20 000/mm3時，應考慮給予抗生素。最后，引產后仔細檢查胎盤、胎膜是否完整，軟產道有無損傷。依沙吖啶引產不成功者，輔助用藥前建議行宮頸評估，宮頸不成熟或堅韌，待宮頸成熟后再輔助用藥。另外，乳酸依沙吖啶注射液藥品說明書還未有相關不良反應描述，建議藥監部門督促藥品生產企業對說明書安全性信息進行完善，以指導臨床合理用藥，減少嚴重不良反應的發生。