注射劑型仿制藥研發的質量風險及應對策略

王 燁 陳玉文

沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽 110016

仿制藥是指具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規格、適應證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑[1]。注射劑系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液等[2]。注射劑型仿制藥的研發在一定程度上可以使治療成本降低，使藥物的可負擔性提升。然而，由于注射劑型仿制藥可直接注入人體發揮療效使其具有臨床使用風險較高的特點，其研發過程中的要求也就更為嚴格，這決定了注射劑型仿制藥研發過程中必然會充滿著各種風險，制訂合理的應對策略是防范風險的根本[3]。質量風險是諸多風險中重要的一項，如果研發過程的質量風險因素能夠被及時地識別并采取應對策略，必定會影響注射劑型仿制藥研發的效率和成功率，保證藥品的質量[4]。本文對注射劑型仿制藥研發過程中可能出現的質量風險及其應對策略進行了探討。

1 注射劑型仿制藥研發的主要內容

注射劑型仿制藥研發的主要內容涉及：①產品信息調研；②實驗所需物料的采購：參比制劑、原料、輔料、包材、對照品及其他耗材的采購；③處方工藝研究：原輔料及參比制劑的檢驗、處方工藝摸索、小試、中試、工藝驗證；④質量研究：質量研究項目的選擇及方法的初步確定、方法學驗證、質量對比研究；⑤穩定性研究：影響因素試驗、加速試驗、長期試驗、低溫試驗和凍融試驗、配伍穩定性試驗；⑥藥理毒理研究；⑦臨床研究等。

2 注射劑型仿制藥研發過程中的質量風險分析

注射劑型仿制藥研發的質量風險是指在注射劑型仿制藥研發過程中可能面臨“人、機、料、法、環”5個質量因素帶來的風險。如果醫藥企業在注射劑型仿制藥研發過程中未能有效地對人員、儀器設備、物料、方法、環境進行管理，導致研發產品申報后未能獲批，這樣的研發也就失去了意義。因此，在注射劑型仿制藥的研發過程中，及時識別、分析可能出現的質量風險，對風險進行規避、控制，對于從事注射劑型仿制藥研發的企業來說十分有意義。

2.1 人員風險

注射劑型仿制藥的研發，不僅對研發人員的專業知識有較高的要求，對人員的分工、合作以及責任感也有要求。如果研發人員在研究過程中對仿制藥研發流程不熟悉或者對注射劑的關鍵質量屬性不了解，有可能會影響實驗的最終結果。如果研發人員各階段分工不明確、無協作意識或者缺乏責任感，可能會耽誤實驗進度甚至導致項目失敗[3]。

2.2 儀器設備風險

注射劑型仿制藥研發過程中常用的儀器設備有：用于測定含量的高效液相色譜儀和氣相色譜儀，用于測定注射劑不溶性微粒的微粒檢測儀，用于測定乳劑中乳粒粒徑及個數的全自動計數粒徑檢測儀，用于測定透光率的紫外可見分光光度計，用于檢測輸液袋的水汽透過率測定儀、氧氣透過率測定儀、萬能材料試驗機，用于測定溶解氧的溶解氧測定儀，用于分析金屬元素的電感耦合等離子質譜儀等。

如果儀器設備未及時校準或校準點并非日常使用點，可能會導致進行實驗時測定值與實際值相差較大，從而造成實驗結果不準確。如果儀器設備未定期進行維護保養或未及時進行檢修，會導致儀器設備使用壽命降低，影響實驗結果。如使用全自動計數粒徑檢測儀測定乳劑中乳粒后沒有對進樣環及系統進行沖洗清潔，進樣系統中有樣品殘留，造成下次實驗結果異常。

注射劑型仿制藥研發階段應用的計算機化系統主要體現在高效液相色譜儀和氣相色譜儀的色譜工作站，還體現在紫外可見分光光度計、水汽透過率測定儀等儀器設備的工作站。計算機化管理系統由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能[5]。如果計算機化系統未經過驗證，會導致計算機時間有可能被隨意更改、未經授權的用戶可能訪問或冒用程序、軟件中可能無權限區分等后果，從而造成實驗過程的可靠性、實驗結果的可信性和實驗結論的準確性受到質疑。如果計算機化系統設置了賬號和密碼，但所有人都使用同一套賬號和密碼，或者計算機化系統設置了不同的賬號和密碼，但不同的賬號權限設置相同，這些計算機化系統權限設置不合理的情況發生可能會導致計算機數據被隨意更改和刪除，從而造成實驗結果不可信。如果工作站版本無審計追蹤功能、工作站具備審計追蹤功能但并未開啟或未開啟全部審計追蹤，這些計算機化系統審計追蹤功能不健全的情況發生可能會導致日志信息、儀器參數的設置和更改過程、數據處理過程及更改過程無法被記錄，從而造成實驗結果不可追溯、不真實。如果計算機化系統電子數據備份周期過長、數據備份不具備可恢復性或未定期檢查數據備份情況，可能會導致數據備份不完整、備份數據無法恢復、異常情況不易被發現、計算機病毒破壞計算機化系統的備份數據等后果，從而會造成數據完整性欠缺、數據不可追溯[6]。

2.3 物料風險

物料風險主要體現在物料的選擇、物料的使用方式或物料的保存方式不當。參比制劑是仿制藥研發的標桿，參比制劑選擇不恰當將有可能直接導致研發的失敗[7]。如果選擇的注射劑原料藥供應不穩定，選擇的輔料非藥用或非供注射用級別，選擇的包材（包括玻璃、輸液袋、膠塞等）不適宜，這些都可能會導致研究進度受阻甚至無法繼續進行研究。參比制劑、原輔包、對照品、試藥、試液、指示劑等物料使用方式或保存方式不恰當易造成變質或過期，如玻瓶或軟袋樣品取樣后未及時封口、易受光照影響的注射液樣品未避光保存、儲存條件為2～8℃的對照品在常溫下放置、對照品有效期未及時被知曉等。如果變質或過期的物料、樣品被使用，可能會導致實驗結果出現異常、數據不準確。

2.4 方法風險

研發人員在制訂驗證方案、質量標準、穩定性研究計劃等文件前如果未明確注射劑型仿制藥的關鍵質量屬性及相關技術要求，文件中缺少相關內容或內容不全面，可能會導致研究項目不完整。如果在工藝研究中對注射劑的滅菌工藝研究不完整、無法評估無菌保障水平，過量灌裝與參比制劑不一致且無合理性論證，缺少對于注射劑直接接觸藥品內包材的除熱源驗證、包裝密封性驗證，在質量研究中缺少關鍵元素雜質的控制，在穩定性研究中對低溫下不穩定的注射劑未進行低溫試驗和凍融試驗，這些情況都可能造成實驗結果不充分[8]。如果管理規程、操作規程等指導性文件缺少關鍵內容，可能會導致流程描述與實際差距大，可操作性不強[9]。

2.5 環境風險

環境風險主要體現在環境溫濕度達不到要求或者環境出現異常情況未及時處理。注射劑型仿制藥研發的儀器設備中有些對環境溫濕度有明確要求，如檢測輸液袋的W303型水汽透過率測定儀說明書中要求實驗室恒溫23～25℃，濕度10%～75% RH，如果環境的溫濕度達不到要求，將直接影響實驗結果。如果儲存對照品和緩沖液的冰箱、進行穩定性研究的穩定性實驗箱出現異常情況未及時處理，溫度、濕度、光照、紫外等設置的實驗條件超出接受范圍未被及時發現，可能會導致對照品變質、穩定性研究實驗結果不準確等后果。

3 應對研發質量風險的策略

應對研發質量風險的策略主要是針對研發質量風險因素提出應對方法和措施。

3.1 做好人員的管理

研發人員的培訓是研發質量管理體系的一個重要內容[10]。研發人員應及時參加注射劑型仿制藥研發相關的理論和操作培訓，參加藥品全生命周期質量管理的培訓[11]。企業可通過文件培訓、視頻學習、公眾號學習、外派培訓等多種形式展開培訓。通過培訓可以加強研發人員的專業知識學習，使研發人員熟悉注射劑型仿制藥的研發流程、關鍵質量屬性，還能使研發人員了解項目進展。同時，管理人員應根據各階段不同的情況及時調整、告知研發人員相應的工作內容，做到分工明確、合理。管理人員可以定期開展會議，了解工作進度，及時與研發人員進行溝通，建立良好的溝通機制，同時提升研發人員的責任感[12]。

3.2 加強儀器設備管理

加強儀器設備的管理可以從建立儀器設備臺賬著手，臺賬中應記錄注射劑型仿制藥研發涉及的全部儀器設備的設備編號、儀器設備名稱、規格型號、生產廠家、生產日期、出廠編號、購入日期、校準日期、校準周期等信息。新購入儀器設備到廠時應由指定人員檢查儀器設備及相應配件是否齊全、完好。可以在儀器設備上安裝狀態標識牌，標識運行、維修、停機等狀態，使研發人員及時了解儀器設備的狀態。

同時要注意儀器設備的計量檢定，這是實驗數據準確的重要保證[13]。對于注射劑檢測所需儀器設備日常使用點應根據研發項目的變化及時統計、更新，確保檢定、校準點與日常使用點一致，以保證檢測結果的準確性?？梢詾槊颗_精密儀器設置負責人，負責人定期按照說明書或SOP進行維護保養、聯系設備部進行檢修。實驗人員在每次使用結束后應及時清潔儀器，在檢測容易造成堵塞、污染的乳劑后應進行徹底的清潔。

計算機化系統數據可靠性合規需先建立質量體系。計算機化系統在正式使用前應根據使用目的進行計算機化系統驗證，對計算機系統的基礎安全性、安全訪問、用戶界面鎖定、用戶及數據可追蹤性、權限可控性等方面進行確認。計算機化系統可建立三級權限，分為實驗員、組長、管理員權限，可以設置最高級的管理員權限才有刪除、修改數據功能，管理員權限擁有者應為利益無關方。每個用戶有獨立的賬號、密碼及對應的權限。實驗前應開啟計算機化系統全部審計追蹤功能，若版本老舊應及時升級為有審計追蹤版本的工作站，可以安排指定人員定期對審計追蹤情況進行檢查。根據實驗頻率制定合理的數據備份周期，定期對數據備份恢復功能進行測試，定期檢查數據備份情況，如發現異常情況應及時匯報、解決。保證計算機化系統合規、數據完整、數據可追溯[14]。

3.3 完善物料管理

物料管理可分為入庫前和入庫后兩個階段進行管理，控制物料管理的質量風險，提高物料管理的水平，確保所用物料不會對注射劑仿制藥的研發過程產生不利影響。購買物料前應進行前期調研，參比制劑優先選擇原研藥品，直接接觸藥品的包裝材料盡量避免選擇鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃等材質的包裝。在入庫前，應根據研發實驗需求對供應商進行審計，確保物料質量合格，能夠長期穩定地供應。在入庫后，可以建立物料入庫及領用臺賬，記錄物料名稱、規格、保存條件、有效期、入庫數量、領用數量、剩余數量、銷毀時間等信息。應安排專人對物料進行管理，尤其對對照品、樣品的管理應該更加嚴格，對于一些在購買時沒有發布明確有效期的對照品，對照品管理員應定期瀏覽其官網，關注有效期發布情況，及時更新信息[15]。

3.4 規范方法的建立

驗證方案、質量標準、穩定性研究計劃等關鍵的方法建立文件應由研發人員起草，并由質量管理部門負責人結合《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》等注射劑型仿制藥的相關技術指導原則，從技術和管理的角度審核，確保文件內容明確、不缺少關鍵內容，并對有疑問的部分進行充分地探討，有依據地進行修改。根據自身產品特點，以經評估確定的關鍵質量屬性為主要考察指標，針對性地進行全面詳細的研究，保證注射劑型仿制藥研發實驗考察項目完整、實驗結果充分[16]。管理規程、操作規程等指導性文件可以結合實際情況和實驗發生的異常結果，由管理人員對規程進行優化升級，增強文件的可操作性。

3.5 加強環境管理

對于注射劑型仿制藥研發所涉及的儀器設備，可以將同類型的設備或對實驗室環境要求相似的設備放置在同一房間中，在有溫濕度要求的實驗室中放置溫濕度表，由指定人員每天對實驗室溫濕度進行記錄，如果實驗室自然的溫濕度達不到要求，可以安裝空調、加濕器、除濕機等控制溫濕度。藥品穩定性試驗箱、冰箱等長期使用的設備，可以安排人員每天巡檢，及時發現異常情況。同時可以安裝溫濕度監控系統，通過監控軟件及時了解設備狀態，開啟遠程報警功能從而使設備負責人能及時聯系值班人員對設備進行檢查或維修。

4 總結

注射劑型仿制藥研發企業可以通過建立研發質量管理體系來實現質量風險的控制。風險管理是藥品質量管理的核心[17]，質量風險因素包括人員、儀器設備、物料、方法、環境各方面，在注射劑型仿制藥研發過程中應及時識別、分析、應對及管理風險。制藥企業加強質量風險管理工作[18]，將會有助于注射劑型仿制藥研發的成功。