非感染性葡萄膜炎合理用藥現狀分析*

劉彩娜，吳培培，徐 緩，李 霞，曲曉虹

（山東第一醫科大學附屬青島眼科醫院·山東第一醫科大學附屬眼科研究所，山東 青島 266071）

葡萄膜炎按病因可分為感染性葡萄膜炎與非感染性葡萄膜炎（NIU），其中NIU是一類無法確切診斷病因的高度異質性疾病，發生眼部并發癥（如白內障、黃斑水腫、青光眼等）的風險較其他眼病升高5倍。糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物在NIU的治療過程中被廣泛應用，但這些藥物的毒副作用較大，且易發生嚴重不良反應，故如何合理使用這些藥物，尤其是特殊人群的用藥值得探討。本研究中總結了NIU的合理用藥要點及針對特殊人群的用藥建議。現報道如下。

1 NIU的合理用藥

1.1 糖皮質激素

囊樣黃斑水腫是葡萄膜炎患者視力下降的主要原因，局部或全身皮質類固醇是重要的治療手段，糖皮質激素的抗炎效應是通過抑制轉錄因子如核因子κB和激活蛋白1的活化來實現的。對于后葡萄膜炎、全葡萄膜炎及雙眼葡萄膜炎常使用全身糖皮質激素治療，但由于其會帶來血糖升高、血壓升高、體質量增加、骨密度降低和抑郁等不良影響，其全身應用受限［1］；對于前葡萄膜炎，常采用局部治療，包括局部點眼、球周注射、玻璃體腔注射等。糖皮質激素使用前需排除全身可能存在的感染風險，把握適應證，控制用量，并在用藥過程中密切監測，及時根據全身情況及眼部炎癥的程度調整劑量。近年來，國內上市的地塞米松玻璃體內植入劑（IDI）通過玻璃體腔注射給藥，大大降低了使用糖皮質激素帶來的全身不良反應。IDI由可生物降解的乙醇酸和乳酸共聚物組成，可轉化成二氧化碳和水，使0.7 mg地塞米松逐漸釋放到眼內，其效果可維持6個月，較多證據表明，IDI能有效減輕葡萄膜炎的黃斑水腫，從而達到提高視力水平、控制炎癥及預防并發癥的作用［2－4］。但在使用過程中仍需密切觀察患者的眼壓，注意其可能引發的白內障、青光眼等不良反應，另需密切關注注射后眼內炎、視網膜脫離和視網膜裂孔等風險［5－6］。KHURANA等［7］的研究發現，晶狀體缺如和玻璃體切割術是植入劑遷移入前房的危險因素。

1.2 免疫抑制劑

治療NIU常用免疫抑制劑包括抗代謝藥物，如甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（Aza）、嗎替麥考酚（MMF）等；鈣調素抑制劑，如環孢素（CsA）、他克莫司（TAC）；烷化劑，如環磷酰胺（CTX）。

MTX通過抑制二氫葉酸合成酶來抑制快速分裂的細胞，作為激素減量療法的一線用藥［1］，可局部玻璃體腔注射及全身使用［8］，對于葡萄膜炎繼發黃斑水腫，常用劑量為每周5～25 mg［9］，主要不良反應包括肝毒性，胃腸道反應及骨髓抑制，大劑量使用時應警惕急性腎功能衰竭的發生［10］，用藥時可補充葉酸以減少不良反應。

Aza主要作用于細胞DNA合成期，但幾乎可干擾嘌呤代謝的各個環節，甚至作用于靜止期，屬非周期特異性藥，常用劑量為1～2 mg／（kg·d）或25～150 mg／d［9］，主要不良反應為血液系統、肝功能損害，其中骨髓抑制嚴重者可致命，臨床可通過用藥前硫代嘌呤甲基轉移酶基因檢測、實驗室指標監測及患者用藥后的密切監護，避免或減少嚴重不良反應的發生［11］。

MMF的應用劑量為2 g／d［9］，同比其他免疫抑制劑，其肝、腎毒性相對較少［12］。

CsA口服吸收個體差異大，停藥后易出現炎癥反復，常與MTX合用，疾病控制后優先考慮停用CsA。

TAC與CsA療效相似，停藥后反彈發生率較低，血藥濃度個體差異比CsA低。

CTX常作為其他藥物無效、緊急情況短期使用，其不良反應較大［13］。

免疫抑制劑雖具有較嚴重的藥品不良反應［10－11］，但臨床試驗表明，免疫抑制劑聯合糖皮質激素治療NIU的臨床效果較好［14－15］。

1.3 生物制劑

2018年，FOCUS指南中指出，對于傳統治療失敗、需節制使用激素、激素禁忌或不耐受、重癥患者可啟用生物制劑，生物靶向制劑能特異性針對某一炎性介質，阻斷疾病的發展過程，療效良好。主要包括抗腫瘤壞死因子（TNF）－α單抗、利妥昔單抗（RTX）等。

TNF－α單抗可雙向調節葡萄膜炎機制，增強抗炎機制的同時抑制促炎機制，加速恢復眼部免疫穩態，常用藥物有英夫利昔單抗（IFX）和阿達木單抗（ADA）。ADA用于治療NIU的臨床研究充分肯定了其療效［16－19］，雖可降低機體的防御能力，誘發較嚴重的不良反應［20－21］，但研究證實，ADA的常用劑量（40 mg，每2周1次，皮下注射）的穩態血藥濃度約為所需有效濃度的3～7倍，屬治療安全范圍［16，22－23］。ADA在美國和歐盟均已獲批用于成人和2歲以上兒童，國內已批準用于成人葡萄膜炎。

RTX可用于治療TNF－α治療無效的幼年特發性關節炎伴葡萄膜炎，同時可作為難治性幼年特發性關節炎伴葡萄膜炎的搶救治療［24］。

2 特殊人群用藥

2.1 妊娠期和哺乳期患者

隨著1961年“海豹兒”事件的爆發，妊娠期用藥的安全性問題引起了社會各界的廣泛重視，且有研究表明，妊娠期需使用藥物的孕婦占60%～90%（葉酸、維生素等除外），且絕大多數孕婦需要聯用2種以上的藥物［25－26］；哺乳期間，大多數藥物均可被動擴散轉移至乳汁中，妊娠期及哺乳期患者的用藥安全應引起廣泛重視。

孕婦需使用糖皮質激素治療時，潑尼松與潑尼松龍為首選，特別需注意的是在孕8～11周敏感期，低劑量（10～15 mg／d潑尼松龍）的個體風險可忽略不計，但使用高劑量的激素有唇腭裂風險［27］。局部使用糖皮質激素因使用劑量偏低且全身吸收較少，個體風險似乎可忽略不計。哺乳期使用糖皮質激素并不是限制母乳喂養的關鍵因素，即使較長時間重復給予高劑量藥物也可再等待3～4 h后繼續哺乳［28］。Aza和CsA在孕期均可使用，但整個孕期均應通過詳細的超聲檢查確認胎兒的發育狀況；孕期使用TAC應注意在孕后期檢查新生兒腎功能和血鉀水平；MMF具有致畸性，在孕期應避免使用［27］。盡管常有人對哺乳期母親使用Aza表示質疑，但病例報告中發現兒童獲得的藥物濃度極低［16］。CsA和TAC均被認為用于哺乳期安全、有效［28］。

生物制劑中ADA為相對分子質量為148000的大分子，在胚胎發育過程中不能通過胚胎轉移，胎盤成熟后可增加其轉移，故ADA在孕早期無需停用，在孕中、晚期的使用應有充分依據，密切監測［28］。ADA等其他生物制劑在哺乳期權衡利弊的情況下仍可使用［28］。

目前，糖皮質激素的一線用藥位置仍被廣泛認可［29］，對于妊娠期及哺乳期婦女，更應遵循先局部后全身使用的原則［30］，ADA，Aza，CsA，TAC均是較安全的選擇，但應禁用MMF。

2.2 患兒

兒童葡萄膜炎是指在16歲以下人群中發生的葡萄膜炎，大多為非感染性，最常見的為幼年特發性關節炎（JIA）并發葡萄膜炎。目前，兒童NIU的治療策略為在急性炎癥期使用糖皮質激素控制炎癥，隨后盡快過渡到免疫調節治療［31］。

糖皮質激素是治療兒童NIU的一線藥物，初始治療階段通常局部使用，長期使用糖皮質激素滴眼在兒童中更易引起眼壓升 高［32］。研 究 表明，糖皮質激素滴眼治療時為降低白內障的發生率，如可能，建議頻率盡量≤2次／日［33］。在局部滴眼治療難以控制炎癥時，可選擇球周注射糖皮質激素，但應注意結膜下出血及感染等風險。IDI在兒童中使用的安全性及有效性仍有待進一步研究，故不推薦應用于兒童［34］。兒童長期全身使用糖皮質激素主要不良反應是影響生長發育，研究表明，當糖皮質激素用量超過相當于0.2 mg／（kg·d）的潑尼松時，會導致生長障礙［35］。中、長效糖皮質激素對身高的影響更大，每日給藥比隔日給藥對身高的影響更顯著。

MTX因其無發生腫瘤的風險是目前治療兒童NIU的糖皮質激素減量治療的首選藥物［36］。WENTWORTH等［37］建議，MTX口服初始劑量為每周0.15 mg／kg，每6～8周增加1次劑量，直至炎癥穩定可控即停用糖皮質激素。用藥期間需根據患兒體質量調整藥物劑量，當口服周劑量增加至17.5 mg而炎癥仍未控制時，可改為皮下注射，用藥期間應密切關注患兒血細胞計數及轉氨酶水平。二線用藥主要有CsA，MMF，Aza。CsA一般起始劑量為3～5 mg／（kg·d），分2次服用，之后逐漸減至2～3 mg／（kg·d）［37］；TAC目前在兒童葡萄膜炎中的應用較少。MMF可用于對MTX治療效果欠佳或不適合用MTX兒童的替代治療，對鈣調素抑制劑和生物反應調節劑無效的患兒也可能有效［38］，但MMF用于兒童的研究報道較少，其有效性和安全性仍不明確。Aza因可能引起嚴重消化道不良反應，較少應用于兒童［37］。除上述免疫抑制劑外，CTX等烷化劑因長期應用毒副作用大，不推薦用于兒童NIU治療［36］。

IFX和ADA是治療兒童NIU的常用生物制劑，研究表明，這2種藥物均有效。鑒于ADA在美國和歐盟已被批準用于治療2歲以上兒童NIU，故推薦優先選用ADA。

2.3 老年患者

老年患者因器官功能老化、慢性病、多重用藥等因素影響，長期全身使用糖皮質激素需更加謹慎，應根據病理類型個體化用藥，并注意感染、水鈉潴留、高血糖、高血壓、心腦血管病、骨質疏松、精神系統疾病等嚴重并發癥。有研究報道，糖皮質激素持續應用6個月以上的糖尿病風險增加2～3倍［39］。潑尼松劑量＞7.5 mg／d會增加心肌梗死及心力衰竭的風險［40］。糖皮質激素應用期間需嚴密監測血壓、血糖等指標，高度警惕感染等并發癥。

老年患者使用免疫抑制劑，一般先用鈣調素抑制劑，但CsA長期使用易致高血壓、腎功能損傷，故對于患有高血壓、腎病的老年患者，推薦使用TAC［41］，TAC在平均動脈壓和血清膽固醇水平方面，安全性較高，可長期用于治療老年患者的NIU，使視功能穩定或改善［42］。老年患者無明顯抗代謝藥物禁忌證，但其安全性相關文獻報道有限，臨床應用應在醫師指導下進行。

老年患者應用生物制劑方面，ADA可用于改善NIU患者的視力和黃斑水腫，降低失明發生風險，同時也會降低糖皮質激素的使用量，老年患者使用后總體嚴重不良反應發生率低，安全性良好［43－44］。RTX可控制白塞病相關視網膜血管炎癥狀，且隨訪無復發，對于老年患者視網膜病的維持治療，該藥更穩定、更安全［45］。

3 小結

對于NIU，糖皮質激素仍是治療首選藥物，近年來免疫抑制劑、生物制劑的使用，為治療提供了新的選擇，但同時其毒副作用及抗原抗體反應等仍是限制其使用的重要原因。對于特殊人群用藥，更要嚴格掌握適應證，權衡利弊，優選出最適合特殊群體使用的藥物，同時期待新型藥物的研制，以及更多臨床試驗的研究證實藥物的安全性、有效性。