帕金森病相關SNCA 基因位點的研究進展

王一帆 簡崇東

1）右江民族醫學院，廣西 白色 533000 2）右江民族醫學院附屬醫院，廣西 白色 533000

隨著人類生活質量的提高，帕金森病在神 經退行性疾病中對健康的威脅日益突顯。PD的典型病理表現為中腦黑質和黑質紋狀體通路進行性多巴胺（dopamine，DA）能神經元的大量變性、缺失、死亡，以及其殘留胞漿中同心形的嗜酸性包涵體（Lewy小體）的形成［1-2］。該病目前尚無法治愈，只能緩解癥狀。α-突觸核蛋白聚集，是Lewy 小體形成的關鍵步驟。α-突觸核蛋白是一個分子量相對較小、高度保守序列的蛋白質，主要位于神經元突觸前的終末，參與突觸的形成、功能，可調節神經可塑性、整合突觸前信號，調節突觸處的多巴胺含量，在生理情況下也有少量表達［3］。基因突變后大量病理性的α-synuclein不斷積聚，而超出細胞正常承受能力，不能將其及時清除時，會對神經元產生毒性而加速其變性、死亡。α-突觸核蛋白結構或功能改變也會引起泛素-蛋白酶體系統功能異常，導致α-突觸核蛋白初原纖維聚集，形成Lewy小體，引起神經元變性。近年來眾多研究證明，遺傳因素及環境因素在PD 的發病中發揮非常重要的作用，SNCA 基因是第一個被發現與PD 相關的常染色體顯性基因（即PARK1和PARK4），位于4q21～q23染色體上，含6 個外顯子，由140 個氨基酸編碼組成，參與編碼α-突觸核蛋白。目前研究發現，SNCA 基因也是與PD 發病最密切相關的遺傳易感基因之一，是α-突觸核蛋白形成的關鍵基因。該基因被證實具有多態性，基因多態性是指在不同個體中，同一基因的結構或核苷酸排列順序可不完全相同，最常見的基因多態性是單核苷酸多態性（SNP）。SNCA基因可通過基因點突變、基因重復突變、基因多態性影響α-synuclein蛋白水平及構象。由于SNCA基因突變后的蛋白質分子發生基因多態性、多拷貝突變、點突變等改變，導致淀粉樣物質容易形成自我聚集，堆積形成Lewy小體，最終導致細胞凋亡、黑質神經元缺失。有研究表明，SNCA基因參與的膽堿能突觸、多巴胺突觸共富集通路，可能與PD 發病機制有關。盡管目前還不清楚SNCA基因如何影響PD的分子機制，但越來越多的證據表明，SNCA基因變異是引起PD發病的重要因素，不僅是家族性PD 發病的致病基因，與散發性PD相關性更強。SNCA基因在不同人群中變異類型不同，由于樣本量、遺傳異質性原因，研究結果仍存在爭議。本文主要以近年來國內外常見的SNCA 基因位點（SNCA 基因Rep1、SNCA 基因rs356219、SNCA基因rs356221、SNCA基因rs11931074、SNCA基因rs2301134、SNCA 基因rs2301135）為研究對象，對其研究進展作一綜述。

1 SNCA基因Rep1多態分析

Rep1 是位于SNCA 基因轉錄起始位點上游10 kb處的多態性簡單重復序列。對不同國家高加索人群的研究發現，Rep1 多態性與PD的患病易感性有關，263bp等位基因可增加散發性PD 風險。11 個研究中心對來自不同國家的PD 及對照組Rep1 的多態性分析［4-9］，結果顯示263bp 等位基因可增加PD 發病風險，265bp 等位基因可減少PD 風險，是保護性因素。WANG 等［10］對中國臺灣人的研究發現，Rep1等位基因頻率和基因型分布均無顯著差異。在對大樣本中國漢族散發性PD患者進行SNCA基因Rep1多態分析的研究中發現，Rep1的263bp 和265bp 等位 基因 及265bp/267bp 基因型是PD的危險性因素，而267bp/269bp基因型可減少PD 的患病風險。在SNCA 基因相關位點的研究中，對Rep1 基因位點的研究最多見，目前多數研究已基本證實SNCA 基因啟動子區Rep1多態性可以增加PD發病風險，Rep1可提高SNCA 的轉錄水平，但其具體致病機制仍不完全清楚。目前國內外多數研究重點大多集中在對其等位基因的研究上，但由于對等位基因的定義不統一、研究方法、樣本量、種族等差異，研究結論并不一致，后續的研究可進一步探討該基因位點與PD發病機制的關系及其等位基因與帕金森病及癥狀的相關性。

2 SNCA基因rs356219多態分析

rs356219是SNCA基因一種常見的單核苷酸突變位點，對該位點的研究在國內外較多見，芬蘭的一項研究表明，SNCA rs356219是PD的一個易感性位點［11］。日本的一項研究并未發現rs356219 是散發性PD 的易感性位點［12-16］。中國臺灣地區的一項則研究表明［17-22］，rs356219與散發性PD 相關不相關。WIDER 等［23-26］研究發現SNCA rs356219 突變與高加索人群相關。ZHENG 等［27-29］研究顯示，SNCA rs356219多態性與中國漢族PD 發病風險相關。一項Meta 分析的研究表明，在亞洲和高加索人種中，SNCA rs356219多態性可增加PD的患病風險，其G 等位基因、GG、AG 基因型是散發性PD的危險因素［30-33］。一項研究表明，rs356219的G 等位基因與PD 發病風險增加相關，rs356219變異可能通過上調SNCA的表達影響PD 的疾病進展［34］。一項與中國大陸PD 相關的研究表明，SNCA rs356219 可增加中國漢族散發性PD 的發病風險，rs356219、rs2046932與rs1564282交互、累加效應增加了PD的發病風險。當前rs356219位點與PD發病風險的關系，還需要在不同種族、不同地域等情況下進行大樣本、多中心的研究進行進一步的探討。目前的主要研究工作是探討rs356219 位點的基因型、等位基因與PD的相關性及其與PD發病機制的相關性。

3 SNCA基因rs356221多態分析

愛爾蘭的一項研究表明，rs356221 與PD無關［35-36］；歐洲的一項研究表明，rs356221 與PD顯示出相關性［37-38］；日本的一項研究表明，rs356221與PD發病具有很強的相關性［39-42］；中國臺灣的一項研究表明，rs356221與散發性PD相關［17］；中國內地另一項研究表明，rs356221基因單核苷酸多態性可能與中國閩南地區漢族人群帕金森病發病無關［43］。近年來對SNCA rs356221 基因多態性的研究主要集中在其與PD發病風險的相關性方面，且結果并不統一，對其基因型及等位基因的相關研究甚少。在中國的研究主要集中在閩南地區，對其在中國地區內是否具有地域性差異仍需進一步探討。

4 SNCA基因rs11931074多態分析

一項研究表明，rs11931074 多態性與PD病情進展相關，rs11931074 TT基因型與PD強直癥狀進展相關，隨著病程進展SNCA 基因rs11931074 變異（GT+TT）攜帶者日常生活能力損害更嚴重。rs11931074 多態性可能調節中國PD 患者的腦功能改變，并與運動癥狀相關［44-46］。攜帶SNCA rs11931074 保護性GG 基因型的PD患者發生癡呆的風險可能顯著高于其他基因型的患者。近年來對rs11931074 基因多態性的研究主要集中在對其與癥狀的相關性方面，多數研究表明該基因多態性會加重PD 的運動癥狀，具體作用機制及與其他癥狀的相關性需更多研究進行進一步探討。

5 SNCA基因rs2301134多態分析

關于歐洲的一項研究表明，rs2301134 與PD未發現明顯相關性［37］。關于愛爾蘭的一項研究表明，rs2301134與PD無關［35］。關于中國的一項研究表明，rs2301134 基因型頻率中病例組與對照組在統計學中有差別，而等位基因無顯著差別，SNCA基因多態位點rs2301134可能不是中國閩南地區漢族人群散發性PD的易感因素。關于中國臺灣的一項研究表明，SNCA中rs2301134與散發性PD顯著相關（P＜0.01）［17］。近年來對SNCA 基因多態位點rs2301134 的眾多研究表明，該位點在不同地區與PD 相關性較差，但由于樣本量、研究方法、納入標準等不同，研究結果有一定差異，其是否具有統計學差異可通過Meta分析進一步探討。

6 SNCA基因rs2301135多態分析

有研究對中國廈門地區PD 患者進行分析，rs2301135 基因型及等位基因中病例組與對照組差別有統計學意義，SNCA 基因多態位點rs2301135-C 可能是中國閩南地區漢族人群散發性PD 的易感因素。SNCA 基因的rs2301135與中國漢族人群中散發的帕金森病存在顯著相關［47-50］。近年來眾多研究表明SNCA基因多態位點rs2301135和PD具有相關性，是否具有統計學差異需進一步探討。后續研究重點可以放在對該位點基因型及等位基因與PD相關性的探討上。

目前，遺傳和環境因素被認為在PD 的病因及發病機制中有重要作用，對PD 相關的基因方面的研究可以為PD 的發病機制、早期診斷和治療提供新的方向和策略。有研究表明，SNCA的遺傳變異可能有助于帕金森病的變異性自然進展，并可能被用作預后標志物。通過調控SNCA 基因，從而干預α-syn 的過度表達及毒性構象的積累和傳播，為PD 提供了治療新思路。目前，對帕金森病SNCA 基因多態性的研究主要有以下步驟：（1）確定該基因位點是否具有種族、地域、民族差異；（2）該基因位點是否和PD相關；（3）若相關，是增加PD風險還是保護作用；（4）其基因型、等位基因與PD相關性的探討；（5）是否與年齡、性別、病程相關。本文通過對目前研究較多見的與PD相關的SNCA 基因位點的探討，希望在選擇基因位點方面能起到補充、鑒別作用。