脂蛋白相關磷脂酶A2 和微栓子信號對腦卒中患者近期預后不良的預測價值

祝孔輝 李 浩 常建軍

信陽市中心醫院/鄭州大學附屬信陽醫院，河南 信陽 464000

腦卒中是指腦血管因阻塞或破裂引發腦組織功能結構損害的疾病，是因腦局部血液循環受阻而引起的一類神經功能缺損綜合征［1］，具有發病急、致殘率高的特點，對患者的身心健康造成極大影響，因此及時評估其發生、發展及預后狀況對臨床治療具有重要意義［2］。動脈粥樣硬化是動脈硬化的一種，即動脈內膜出現含膽固醇、類脂肪等黃色物質，多由脂肪代謝紊亂、神經血管功能失調引起，常導致血栓形成、供血障礙［3-4］。動脈粥樣硬化是腦卒中發病的主要原因之一，其發生與氧化應激、炎癥反應等因素密切相關［5］。既往研究報道［6-8］，當動脈粥樣硬化斑塊中存在較大脂質核心、纖維帽薄弱或斑塊內部出血時，提示存在T淋巴細胞、肥大細胞或巨噬細胞等炎癥細胞浸潤，說明斑塊穩定性程度差，極易發展為血栓。

血栓是血液在血管內通過的過程中部分物質逐步附著于血管壁表面而形成［9］，血栓表面由于受到血流的沖擊或其自身表面潰瘍等因素，造成一些微小栓子的脫落，則為微栓子［10］。微栓子是在血液流動中通過的除正常血細胞外的其他異常成分，雖然體積較小，但在隨著血流行進的過程中，極有可能堵塞下一級更小管徑的腦血管而發生腦卒中［11-13］。微栓子出現提示血液中存在不穩定的動脈粥樣硬化斑塊（如患者僅出現短暫的一側肢體麻木或無力感，短暫的視物黑蒙等）［14］。研究報道，微栓子信號是腦卒中的主要影響因素［15］，因此有效干預微栓子對改善心腦血管疾病患者的預后狀況具有重大意義。血漿脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成分泌，當大量釋放進入血液時，提示動脈粥樣硬化的炎癥程度發展至嚴重情況，故Lp-PLA2在血液中的濃度能夠反映動脈粥樣的炎癥程度［16-17］，在動脈粥樣硬化的發生和發展過程中起重要作用，其作為一種臨床常用的炎性標志物，與心腦血管疾病的發生密切相關［18］。本文采用回顧性研究方式，分析微栓子信號和Lp-PLA2 對腦卒中患者近期預后不良的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集信陽市中心醫院83例缺血性腦卒中患者的臨床資料和實驗室資料，男56 例，女27 例；年齡40～82（67.02±9.33）歲。納入標準：符合腦卒中的診斷標準［19］；首次發病，發病72 h內入院；經頭顱CT、MRI影像學檢查確診；責任病灶屬大腦中動脈供血區；顳窗透聲良好，可配合微栓子信號的監測。排除標準：出血性腦梗死；既往存在腦卒中史，且遺留神經功能缺損；伴惡性腫瘤等；臨床資料不全。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集：記錄患者臨床基線資料，包括性別、年齡、既往病史（糖尿病史、高血壓史、冠心病史等）、高脂血癥、吸煙史、飲酒史、住院時間、入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分、尿酸等情況。

1.2.2 微栓子信號的監測：采用經顱多普勒超聲檢測儀（德國DWL 公司，Multi-Dop X2型），系統自帶微栓子自動監測軟件，在患者入院24 h內進行監測。于安靜環境下，采用常規探頭對患者顱內外血管狀況進行探測；透過顳窗探及大腦中動脈，隨后固定頭架，固定3 MHz探頭，于大腦中動脈起始段或其狹窄遠端進行監測，時間約30 min。盡可能降低增益和發射功率，掃描速度6 s，取樣容積9 mm，若信號弱，則以頻譜清晰為準，以使背景信號均一，且使栓子信號突出，在排除干擾、偽差的情況下，對微栓子信號的性質進行判斷。若監測≥1個微栓子信號則為微栓子信號陽性，反之為陰性［20］。

1.2.3 血漿Lp-PLA2水平的檢測：在患者入院次日清晨，取其空腹靜脈血2 mL，于室溫下凝固30 min，以3 500 r/min 離心10 min，取其上清液并置于 80 ℃環境下保存待測。通過雙抗體夾心酶聯免疫吸附法對血漿Lp-PLA2 水平進行檢測，試劑盒購自上海常斤生物科技有限公司，嚴格根據試劑盒指示完成檢測操作，并以Lp-PLA2 高 于235 g/L 為Lp-PLA2 水 平 升高的標準［21］。

1.3 統計學方法所有數據采用SPSS 23.0統計學軟件處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗，計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗或Fisher 精確檢驗法，采用單因素與多因素Logistic 回歸分析微栓子信號陽性率、Lp-PLA2 水平對患者近期預后不良的預測價值，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦卒中患者近期預后狀況以發病14 d時的臨床結局為近期預后的評估標準，按照改良Rankin 量表評分，83 例腦卒中患者中預后不良（評分＞2分）26例（31.33%），預后良好（評分≤2分）57例（68.67%）。預后不良組與預后良好組年齡、性別、糖尿病史、冠心病史、飲酒史、吸煙史、高脂血癥比較均無明顯差異（P＞0.05）；2組高血壓史、住院時間、入院時NIHSS評分及尿酸含量比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者臨床基本資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data between the two groups

2.2 2組患者微栓子信號陽性率和Lp-PLA2含量比較相比預后良好組，預后不良組入院時微栓子信號陽性率和Lp-PLA2 含量均明顯增高（P＜0.05），見表2，圖1。

表2 2組患者微栓子信號陽性率和Lp-PLA2含量比較Table 2 Comparison of microembolic signal positive rate and Lp-PLA2 content between the two groups

2.3 微栓子信號與Lp-PLA2 水平對患者近期預后不良的預測價值在調整年齡、性別、糖尿病史、高血壓史、冠心病史、高脂血癥、尿酸、吸煙史、飲酒史、住院時間及入院時NIHSS評分后，經多因素Logistic回歸分析顯示，微栓子信號陰性/Lp-PLA2 升高、微栓子信號陽性/Lp-PLA2 升高是腦卒中患者近期預后不良的危險因素，其預測患者預后不良的OR 值分別為2.01、3.68，95% CI 分 別 為1.07～3.77、1.63～8.27，P＜0.05。見表3。

表3 微栓子信號與Lp-PLA2水平對患者近期預后不良的危險因素Table 3 Risk factors of microembolic signal and Lp-PLA2 level for poor short-term prognosis

3 討論

隨著社會經濟水平的進一步提高和人口老齡化的加重，腦卒中發病率呈逐年升高的趨勢，其中缺血性腦卒中約占87%，且存活患者多伴有嚴重后遺癥，給患者家庭和社會帶來極大的負擔，需引起臨床和社會的廣泛關注［22］。缺血性腦卒中是指各種腦血管病變所致腦部血液供應障礙，導致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而迅速出現相應神經功能缺損的一類臨床綜合征［23］。缺血性腦卒中患者主要表現為局灶性神經功能缺損，如偏癱、感覺障礙、失語、共濟失調等，也可有頭痛、嘔吐、昏迷等，輕者預后良好，嚴重者危及生命［24］。缺血性腦卒中的發病與動脈粥樣硬化密切相關，而在動脈粥樣硬化的發生過程中，機體產生的各種炎癥因子可引起炎癥反應和氧化應激反應，且白細胞介素、超敏C反應蛋白等多種炎癥因子與缺血性腦卒中的預后密切相關［25］。氧化應激可促使炎癥因子在血清中的濃度增高，出現系統性炎癥反應，且氧化應激產生的脂質過氧化物增多，可促使血小板聚集、血漿黏度升高、血栓形成，最終可引發動脈粥樣硬化的發生［26］。研究認為［27］，尿酸結晶沉積于血管壁，血管內皮受損而引起炎癥反應，使動脈粥樣硬化進一步加重，但目前有關尿酸與腦卒中的發病關系尚存爭議。

近年來，有關Lp-PLA2 在缺血性腦卒中發病過程中作用的研究逐漸增多，日益受到研究者的重視和關注［28-33］。Lp-PLA2 是磷脂酶成員之一，由泡沫細胞與巨噬細胞等在炎癥誘導下產生及分泌而來，其催化生成的促炎性物質在動脈粥樣硬化的發生、形成、發展和斑塊破裂過程中起重要作用［34-38］。多項研究表明［39-41］，Lp-PLA2可作為評估心腦血管病發病風險的預測因子，對首次腦梗死發作后再發、短暫性腦缺血發作后發生腦梗死風險、高血壓并發腦卒中、冠心病及冠狀動脈病變程度的風險評估具有重要作用。研究表明，臨床可通過檢測患者血漿Lp-PLA2 水平評估心腦血管病患者預后，通過及時采取干預措施可改善患者預后，最終有助于提高患者生存效益，改善生活質量［42］。本研究發現，相比預后良好組，預后不良組入院時Lp-PLA2 含量明顯增高。在調整年齡、性別、糖尿病史、高血壓史等因素后，經多因素Logistic 回歸分析顯示，Lp-PLA2 升高是缺血性腦卒中患者近期預后不良的獨立危險因素，提示Lp-PLA2 水平升高，其酶促反應產物進一步促進動脈粥樣硬化斑塊中炎癥反應進程，可作為評估缺血性腦卒中患者近期預后不良的獨立預測因子，對患者預后狀況的評估具有重要的作用。

微栓子是血流中超出正常紅細胞的成分，采用頸內動脈系統檢出的微栓子信號可能是因動脈狹窄處血流加快，動脈粥樣硬化斑塊形成而受到的切應力增大，且因血流迅速和渦流、湍流等沖擊，使之破碎、掉落而引起。本研究顯示，預后不良組入院時微栓子信號陽性率明顯增高。本研究還顯示，微栓子信號陰性/Lp-PLA2 升高、微栓子信號陽性/Lp-PLA2 升高是缺血性腦卒中患者近期預后不良的危險因素，表明單純微栓子信號陽性并不能代表預后不良，而在微栓子信號陽性/Lp-PLA2 升高患者中OR 值為3.68（95% CI：1.63～8.27，P＜0.01），高于微栓子信號陰性/Lp-PLA2 升高者的OR 值，即2.01（95% CI：1.07～3.77，P=0.03），提示微栓子信號陽性可提升高Lp-PLA2對預后不良的預測作用。究其原因，可能與動脈粥樣硬化形成過程中復雜的炎癥反應密切相關。由此推斷，微栓子信號陽性患者動脈粥樣硬化形成過程中的炎癥反應更為劇烈，Lp-PLA2 濃度明顯提升，可造成血栓形成和缺血事件的發生［43］。

腦卒中患者入院時Lp-PLA2 濃度增高是其近期預后不良的預測因子，且微栓子信號陽性可提升高Lp-PLA2 對預后不良的預測價值，微栓子信號陰性/Lp-PLA2升高、微栓子信號陽性/Lp-PLA2升高均可作為評估腦卒中患者近期預后不良的預測因子。