卵圓孔未閉合并不明原因栓塞性卒中的高危因素及食管超聲引導的封堵效果分析

李少珂 張申偉 張鵑鵑 劉 博 蔡逸群 王林寧 左 龍 邊 濤

1）鄭州市第七人民醫(yī)院，河南 鄭州 450016 2）鄭州大學第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450003

缺血性腦卒中約1/3 的患者找不到病因，而卒中病因的明確與治療是卒中二級預防的重要基礎。2014 年，不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）概念被提出，而ESUS 的發(fā)生可能與卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）有關［1-4］。由此，卵圓孔封堵逐步成為卒中二級預防的重要方式。鄭州市第七人民醫(yī)院開展在手術室內(nèi)有食管超聲引導PFO 封堵，避免了DSA 下不足，取得良好效果。PFO 人群的發(fā)生率25%左右，數(shù)量龐大，需要找出PFO 患者并發(fā)ESU 的高危因素，為卒中提供精準的病因治療。國際對于ESU 患者的研究主要集中于白色人種，而本研究通過分析同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）和N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）在ESUS 患者中的表達，尋找PFO 患者并發(fā)ESUS 高危因素，從而進行相應規(guī)范治療，從而降低卒中的發(fā)病率。

1 資料和方法

1.1 病例選擇與分組選取鄭州市第七人民醫(yī)院2018-08—2020-08 在心臟手術室、心臟外科醫(yī)師由食管超聲引導、經(jīng)股靜脈行卵圓孔封堵92 例為外科組，同期由心內(nèi)科醫(yī)師在導管室由X線下引導行介入封堵卵圓孔封堵341例為介入組。所有患者符合《卵圓孔未閉預防性封堵術中國專家共識》和《卵圓孔未閉相關卒中預防中國專家指南》手術適應證，無禁忌證。2組患者年齡、性別（男性明顯比重增加）、體重指數(shù)（BMI）、復雜PFO構成比等資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 外科組和介入組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between surgical group and interventional group

外科組患者根據(jù)病史、顱腦部影像學檢查，由神經(jīng)內(nèi)科會診，根據(jù)是否合并ESUS分為ESUS 組（n=34）和非ESUS 組（n=58）。2 組患者年齡、性別（男性明顯比重增加）、體重指數(shù)、合并疾病（高血壓、糖尿病、冠心病）、低密度脂蛋白、復雜PFO構成比等比較差異均無統(tǒng)計學意 義（P＞0.05），見 表2。 比 較2 組 患 者NT-proBNP和Hcy水平。

表2 ESUS組和非ESUS組患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between ESUS group and non-ESUS group

1.2 術前準備外科組患者術前準備：（1）經(jīng)食管超聲心動圖聲學造影（contrast transesophageal echocardiography，cTEE）提 示有中-大量右向左分流（right-to-left shunt，RLS）患 者；（2）RoPE（risk of para-doxical embolism）評分＞6 分［5］；（3）MRI、MRA 或CT/CTA以及超聲、心電監(jiān)測排除隱匿性房顫和顱腦動脈狹窄等卒中高危因素；（4）常規(guī)先心手術常規(guī)術前準備。

1.3 手術過程全麻后貼體外除顫電極，常規(guī)心臟手術體位、消毒，介入封堵加外科手術鋪巾，食管超聲再次評估PFO。肝素化后股靜脈穿刺，超滑導絲無阻力輸送至右心房至上腔靜脈，體外評估穿刺點距離下腔靜脈距離，食管超聲觀察下腔靜脈，右心導管無阻力評估長度進入下腔靜脈至右心房處，食管超聲引導下建立卵圓孔未閉軌道，選擇合適封堵器，食管超聲跟蹤分步驟釋放封堵器。10 min 后復查心臟彩超：無殘余分流，封堵器雙盤形態(tài)正常，且與主動脈短軸“Y”行環(huán)抱，二尖瓣、三尖瓣無改變，無心包積液。手術成功，拔出氣管插管，返回病房。

1.4 統(tǒng)計學分析以軟件SPSS 22.0進行統(tǒng)計學分析。呈正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗，組間比較采用t 檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義（雙尾）。

2 結果

2.1 外科組與介入組患者資料比較所有患者無死亡。心包壓塞急診開胸手術：外科組1例，左心耳破裂中轉(zhuǎn)開胸1 例，7 d 后痊愈出院；介入組中轉(zhuǎn)開胸2例，1例術后并發(fā)低心排綜合征，心功能支持治療2 周后出院，出院時左心收縮功能不足50%，另1例術后急性腎功能不全，床旁血濾加透析治療3周后腎功能恢復正常，痊愈出院，急診中轉(zhuǎn)開胸率2 組對比無明顯差異（P＞0.05，表1），但介入組術后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。術后發(fā)顫發(fā)生率3/92 和14/34，無顯著差異（P＞0.05），藥物治療后均痊愈出院（表1）。術后3 個月復查cTTE，無卒中、死亡、心包積液、封堵器移位、封堵器血栓形成、二尖瓣、三尖瓣關閉不全、溶血、主動脈壁損傷等并發(fā)癥。外科組和介入組RLS Ⅱ級以上發(fā)生率分別為17.4%（16/92）和20.1%（71/341），2組對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 外科組內(nèi)ESUS 組與非ESUS 組患者資料比較復雜PFO 構成比，ESUS 組（11/26）明顯高于非ESUS 組（7/38），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。所有患者無死亡，ESUS 組心包壓塞急診開胸手術1 例，非ESUS 組無。ESUS 組封堵成功率（37/39）明顯低于非ESUS 組（53/53），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3 個月后復查ESUS 組Ⅱ級以上RLS 發(fā)生率（10/39）明顯高于非ESUS 組（6/63），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。ESUS 組NT-proBNP 濃度明顯高于非ESUS 組（P＜0.05），ESUS 組血清Hcy 濃度明顯高于非ESUS組（P＜0.05）。見表2。

3 討論

腦部缺血性疾病嚴重危害人類健康，如短暫性腦缺血發(fā)作、卒中，尤其是部分缺血性腦卒中患者，雖經(jīng)過各種先進的儀器檢查，仍不能找到病因，逐步被研究重視并被命名為ESUS，即排除各種原因的顱腦血管狹窄和心源性血栓的非腔隙性腦梗死，其栓子可能源于隱蔽的部位，ESUS 發(fā)生率17%。未閉的卵圓孔維持胚胎期正常發(fā)育的通路，出生后多種因素促進閉合，超過3 周仍未閉合，即為PFO，成人發(fā)生率在25%左右。未閉的PFO 由于右向左分流的持續(xù)存在，使PFO在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生中逐步得到重視，此后國內(nèi)外學者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)卒中、周圍動脈栓塞疾病、減壓病、呼吸睡眠障礙、斜臥呼吸-直立性低氧血癥、偏頭痛與均與PFO 有關［6-8］。近年來，PFO 導致部分ESUS患者的發(fā)病也逐步得到證實，2020年亞太專家共識指出需引入ESUS和PFO的相關卒中概念［9］。目前認為，PFO的右向左分流可導致右心系統(tǒng)的血栓近入左心系統(tǒng)，從而引起栓塞等各種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，因此，反常栓塞被認為是PFO致病的神經(jīng)系統(tǒng)的主要機制［10］，尤其是大PFO（＞4 mm）、長隧道型PFO、大量RLS、合并房間隔瘤、小夾角PFO、下腔靜脈瓣＞10 mm、希阿里網(wǎng)等解剖高危因素更易致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［11］。同時，卵圓孔內(nèi)的原位血栓形成也被認為是卒中的機制之一，與PFO 的患者的高凝血酶原基因突變有關［12-13］。此外，房間隔異常的患者更易出現(xiàn)心律失常，因此心律失常也被認為是PFO 引起卒中的病因。目前美國腦卒中患者中，每年有1.8 萬與PFO 有關，全球更是接近34.5 萬人［14］，美國學者更是提出了 PFO 相 關 的 卒 中（patent foramen ovale-associated stroke，PFO-AS）。在西歐和北美洲，平均每年有1.6人復發(fā)腦卒中，15%是由PFO 引起。如進行PFO 封堵的二級預防治療，封堵25例患者就預防一次卒中事件發(fā)生，且隨著年齡的降低，封堵的二級預防可能獲益更明顯。對于符合PFO封堵指征的患者，封堵可以獲益，其余患者則需要抗凝治療，尤其是國際上的四項隨機對照試驗CLOSE［15］、REDUCE［16］、RESPECT［17］、DEFENSE［18］均 提示，卵圓孔封堵較單純藥物治療能顯著降低卒中復發(fā)。因此，多個國家包括中國均把卵圓孔封堵作為預防卒中復發(fā)的有效治療方法寫入專家共識和指南。PFO 的封堵治療被認為是并發(fā)癥少、遠期效果好的成熟技術［19］，因此指南建議介入封堵的PFO 并發(fā)癥封堵器封堵PFO的推薦級別（Ⅰ類，A級）。

圖1 食管超聲引導釋放封堵傘Figure 1 Esophageal ultrasound guided release of the occluder umbrella

圖2 食管超聲三維重建釋放封堵傘（左房側已釋放）Figure 2 Esophageal ultrasound three-dimensional reconstruction to release the occluder umbrella（The left atrium side has been released）

經(jīng)典的PFO封堵在導管室完成，目前還有部分問題存在。首先，在X-ray下完成，X線損傷不可避免，尤其是對于部分軌道建立困難的病例。同時，造影劑的腎損傷也是時有出現(xiàn)。在X-ray 下的封堵手術不可能在雜交手術室完成，在導管室中如出現(xiàn)心臟穿孔、封堵器移位，甚至脫落等嚴重并發(fā)癥，心臟外科醫(yī)生進行中轉(zhuǎn)開胸的時間明顯延長，導致?lián)尵炔荒茉诘谝粫r間完成，可能導致嚴重并發(fā)癥，甚至死亡。心臟彩超機和技術不斷完善，超聲科醫(yī)生能夠提供清晰準確的心臟結構位置，追蹤各個介入材料的蹤跡，精確釋放封堵器，釋放后準確評估封堵器與卵圓孔邊緣的關系后，3D 重現(xiàn)卵圓孔和封堵器等的形態(tài)，使TEE引導的封堵更加精確可行（圖1～2）。采用TEE 引導的封堵在手術室完成，夠避免造影劑使用和X-ray接觸，即使出現(xiàn)手術意外情況，還能在第一時間完成補救，因此，TEE 引導下的卵圓孔封堵技術上可行，也能夠最大限度保障患者的健康和安全。本研究2 組患者的復雜PFO 構成比相同，封堵的成功率無明顯差別，術后房顫發(fā)生率和轉(zhuǎn)復率相同，術后3個月復查殘余分流的發(fā)生率也無明顯差別，說明DSA引導的和食管超聲引導的PFO 封堵治療效果相同。當然，無論是X-ray 下封堵還是外科TEE 引導下封堵PFO，均不能做到全部封堵成功，不能完全避免并發(fā)癥的發(fā)生，如心包積液，甚至急性心包壓塞、封堵器移位、封堵器觸發(fā)房顫、主動脈壁磨損、感染性心內(nèi)膜炎等。本研究提示，外科組和內(nèi)科組均有急性心包壓塞的出現(xiàn)，而由于外科組的先天優(yōu)勢，發(fā)現(xiàn)心包積液后緊急開胸能夠在循環(huán)功能等各個臟器功能未受損的情況下打開心包并縫合漏口。外科組病人常規(guī)手術準備，發(fā)現(xiàn)心包積液后5 min開胸解除壓迫，探尋左心耳破口，滑線縫合后探查無出血，在手術室拔出氣管插管，轉(zhuǎn)回普通病房。2 例在DSA 引導下心包壓塞病例均出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，1 例甚至造成術后3 個月左心室收縮功能低于正常值；另1例出現(xiàn)急性腎衰竭，血液透析3 周后腎功能逐步恢復正常。分析3 例心包壓塞病例均是軌道建立困難的病例，因反復嘗試導絲和右心導管通過卵圓孔，導致心臟損傷，甚至1 例導致房間隔夾層形成，左心房頂巨大血腫形成，由心臟外科在心臟停跳下房間隔切開，左心房修補。

由此可見，PFO封堵無論在手術室還是導管室，都不能完全避免并發(fā)癥的發(fā)生以及由此導致的殘疾，甚至死亡［20-21］。軌道建立是PFO封堵并發(fā)癥的高危因素，而這些解剖特點也是PFO 患者顱腦并發(fā)癥的高危因素。本研究進一步細化、明確PFO患者并發(fā)顱腦并發(fā)癥的高危因素，為PFO患者的精細化治療尋找客觀證據(jù)，男性、高同型半胱氨酸血癥和高NT-proBNP濃度是PFO患者并發(fā)ESUS高危的因素。首先，同型半胱氨酸加速血栓形成，促進顱腦血管硬化，高同型半胱氨酸血癥是PFO患者隱匿性腦卒中的危險因素［22-24］。本研究證實，合并PFO 的ESUS 患者同型半胱氨酸濃度明顯升高。腦鈉肽最早是作為評估心臟功能、肺動脈壓力、預測手術風險的重要生物指標。后來學者發(fā)現(xiàn)，BNP 與心源性卒中患者發(fā)生率、卒中復發(fā)率和遠期轉(zhuǎn)歸相關［25］。因BNP穩(wěn)定型差，臨床以腦鈉肽前體（NT-proBNP）作為檢測指標。本研究發(fā)現(xiàn)，ESUS 患者組NT-proBNP濃度明顯升高，提示NT-proBNP濃度能夠作為PFO患者預測ESUS發(fā)生的重要指標，國內(nèi)已有學者得出類似結果［26］。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，男性患者明顯多于女性，提示雌激素對ESUS發(fā)生的發(fā)生具有抑制作用［27-28］。

食管超聲引導PFO封堵的技術體會如下：（1）協(xié)作溝通是操作成功的基礎，尤其是和食管超聲醫(yī)生的溝通；（2）操作危險點、困難點在軌道建立，因食管超聲引導下軌道建立不能全程顯示，在導絲和右心導管通過股靜脈進入下腔靜脈前，不能有任何阻力；（3）評估穿刺點與下腔靜脈的距離，導絲、右心導管、大鞘相應長度進入下腔靜脈時，食管超聲必須第一時間發(fā)現(xiàn)；（4）個人習慣先把導絲進入上腔靜脈，然后右心導管進入下腔靜脈口，然后導絲結合右心導管建立軌道；（5）對于常規(guī)方法建立軌道失敗病例1 例，不采用房間隔穿刺手術方式［29］；對于軌道建立困難病例，如果術中反復嘗試軌道建立失敗，必須做好即刻外科開胸準備。

本研究發(fā)現(xiàn)，術后仍有殘余RLS存在。研究發(fā)現(xiàn)，隨著時間延長，殘余RLS有下降趨勢［30-37］，如何避免RLS 的出現(xiàn)，仍需進一步研究隨訪。同時，本研究進一步精確并細化PFO患者并發(fā)ESUS 等嚴重并發(fā)癥的高危因素，對PFO患者采取更為積極的治療措施提供了證據(jù)。