降尿酸藥物別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆的嚴重不良反應綜述

朱 楠，侯 杰，李 潔，潘亞非

(泰達國際心血管病醫院藥劑科，天津 300450)

嘌呤經肝臟氧化代謝成尿酸，后者由腎臟和腸道排出，無論男性還是女性非同日2次血尿酸水平>420 μmol/L(約7 mg/dl)時，為高尿酸血癥[1]。高尿酸血癥和痛風是慢性腎病、高血壓、心腦血管疾病及糖尿病等疾病的獨立危險因素，是過早死亡的獨立預測因子[2]。目前美國心臟協會把高尿酸血癥列為動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的危險因素及動脈硬化的促進因子[3]。2015年的一項Meta分析顯示[4]，我國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，已成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病，有效控制高尿酸血癥對預防患者的心腎損害有明確的獲益。然而目前我國廣大醫務工作者對高尿酸血癥缺乏足夠的重視，對降尿酸藥物的嚴重不良反應認識也不夠充分。抑制尿酸合成的別嘌醇和非布司他、促尿酸排泄的苯溴馬隆是目前我國臨床最常用的3種降尿酸藥物。別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆的臨床安全性各有不同，本文通過綜述這3種藥物各自獨特且嚴重的不良反應，為臨床醫生更合理地使用這3種藥物提供理論基礎。

1 別嘌醇

別嘌醇及其代謝產物氧嘌呤醇均能抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，同時別嘌醇可通過對次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶的作用而抑制體內鳥嘌呤的形成，從減少嘌呤合成和代謝兩個方面減少尿酸的生成[5]。別嘌醇憑借療效確切以及耐受性、經濟性和安全性較好等優勢，被2019年《中國高尿酸血癥與痛風診療指南》和2020年《美國風濕病學會痛風管理指南》推薦作為首選一線降尿酸藥物[6-7]。別嘌醇最常見的不良反應為胃腸道反應，雖然別嘌醇整體安全性較好但其罕見的嚴重皮膚不良反應(severe cutaneous adverse reactions，SCARs)值得警惕。SCARs非常罕見，但危害較大，致死率高達27%[8]。

引起別嘌醇相關SCARs的危險因素主要分為3類：藥物相關因素、時間相關因素、遺傳因素。① 藥物相關因素：給予較低起始劑量別嘌醇有助于降低SCARs的發生風險，至于SCARs的發生風險是否會隨著別嘌醇劑量的增加而增加尚無定論[9]。別嘌醇及其活性代謝產物氧嘌呤醇均由腎臟排出，在腎功能嚴重損傷的患者體內其半衰期明顯延長，可能增加SCARs的發生風險[8]。服用利尿劑會增加患者血尿酸濃度，從而增加SCARs的發生風險[10]。② 時間相關因素：有一項回顧性研究表明[11]，90%的SCARs發生在服用別嘌醇后的8～9周內。③ 遺傳因素：HLA-B*5801等位基因的篩查有助于預防別嘌醇誘發SCARs[12]。研究證實[13]，HLA-B*5801等位基因與我國漢族人群發生SCARs有一定的相關性，HLA-B*5801等位基因在東亞人群中最為常見。2012年《美國風濕病學會痛風管理指南》就建議，別嘌醇在所有高危人群(我國漢族人、泰國人、伴有腎功能不全的韓國人)中使用前都應進行HLA-B*5801等位基因篩查，結果陽性者應避免使用別嘌醇[14]。

綜上，在服用別嘌醇前，若條件允許建議進行基因篩查，尤其對于腎小球濾過率估算值(eGFR)<60 ml/min的人群。若無法進行基因篩查，應仔細詢問過敏史，從每天50 mg的小劑量開始使用。對于合并高血壓等需要使用利尿劑的患者，可以考慮換用不升高尿酸水平的藥物——氯沙坦鉀[15]或鈣離子通道阻滯藥。使用別嘌醇期間應仔細觀察，尤其到使用2個月左右的時間時，如果出現皮疹立即停藥。

2 非布司他

非布司他作為新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有較強降尿酸作用[16]，成為痛風及高尿酸血癥患者新的治療選擇。非布司他常見的不良反應較輕，包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹等。

2017年11月15日，美國FDA對非布司他可增加心血管事件(包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要緊急血運重建的不穩定型心絞痛以及心血管疾病死亡等)提出黑框警示[17]。FDA提出此黑框警示主要是依據CARES試驗[18]，但該試驗設計缺乏安慰劑對照組，并不能得出非布司他是否直接增加心血管疾病死亡與全因死亡風險的結論。CARES試驗證實的非布司他組全因死亡率以及心血管死亡率高于別嘌醇組，在Choi等[19]報道的研究中也得到證實。

繼CARES試驗后，2018年和2019年的兩項研究均提示[20-21]，非布司他和別嘌醇的心血管事件風險和心血管事件死亡風險并無統計學差異。有關非布司他的心血管安全性仍存在爭議，且目前尚缺乏我國人群應用非布司他與心血管事件發生風險相關性的研究。但CARES試驗[18]、Choi等[19]的研究和Bubb[22]的研究，均顯示在停藥后30天和停藥后180天非布司他組和別嘌醇組患者的心血管疾病死亡率都是各自用藥期間的數倍甚至數十倍。這提示患者在停用非布司他或別嘌醇后的死亡率均非常高，突然停藥可能引起黃嘌呤氧化酶抑制劑停藥綜合征。推測原因可能是：黃嘌呤氧化酶抑制劑通過增加腺苷三磷酸(ATP)、抑制活性氧自由基或高尿酸的有害作用而保護心血管功能，但其增加ATP的作用時間非常短暫，停藥后即會消失。一旦停藥，ATP會持續下降，從而影響心臟功能，導致患者停藥后死亡率明顯增加[23-24]。

非布司他49%通過腎臟排泄、45%通過糞便排泄，屬于雙通道排泄藥物。輕、中度腎功能不全者不需調整給藥劑量；對于慢性腎病患者尤其是肌酐清除率>30 ml/(min·1.73 m2)患者，其降尿酸的效果優于別嘌醇；對于肌酐清除率<30 ml/(min·1.73 m2)或者接受透析治療的慢性腎病患者，非布司他可作為首選藥物[25-26]。

綜上，對于不耐受別嘌醇或者使用別嘌醇后控制尿酸不達標的患者可以換用非布司他，對于伴有慢性腎病的患者優先使用非布司他，對于合并存在糖尿病、高血壓、超重、長年痛風等危險因素的患者使用非布司他時需要謹慎，警惕發生心血管事件[27]。

3 苯溴馬隆

苯溴馬隆的作用機制是通過抑制腎臟近曲小管對尿酸的重吸收，從而增加尿酸的排泄。該藥有確切療效、不良反應相對較輕，自2000年于我國上市后在臨床上得到廣泛應用，但其罕見的嚴重肝損傷不良反應值得關注。

目前研究認為苯溴馬隆所致的肝損傷可能有三方面原因：苯溴馬隆對肝細胞線粒體的毒性、苯溴馬隆代謝產物的肝毒性、基因多態性對肝毒性的影響。① 對肝細胞線粒體的毒性：有研究表明[28-31]，苯溴馬隆可造成肝細胞線粒體損傷進而誘發細胞凋亡壞死。② 代謝產物的肝毒性：苯溴馬隆在CYP2C9的催化作用下代謝為有肝毒性的6-羥基苯溴馬隆[32]；6-羥基苯溴馬隆在CYP2C9和CYP1A2的代謝下進一步轉化為5,6-二羥基苯溴馬隆，然后進一步氧化為具有肝毒性的鄰苯醌中間產物[33]。③ 基因多態性對肝毒性的影響：苯溴馬隆在不同個體中的清除率差異很大，其中CYP2C9*3/*3基因型患者的血漿苯溴馬隆濃度明顯高于CYP2C9*1/*1和CYP2C9*1/*3基因型患者，CYP2C9*3/*3基因型可能是苯溴馬隆體內代謝的關鍵環節[34]。有報道顯示[35-36]，歐洲人的CYP2C9*3突變率為5.5%，明顯高于日本人的2%。這與歐洲人苯溴馬隆致肝損傷發生率高于日本人的現象一致[34]。

2003年法國賽諾菲公司在報道了2例苯溴馬隆相關的爆發性肝炎致死亡病例后，苯溴馬隆陸續從美國、荷蘭等國家撤市，但目前包括我國在內的德國、日本、新加坡等國家仍在使用該藥。筆者檢索了萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統、維普數據庫近十年的文獻，均未檢索到我國使用苯溴馬隆致肝衰竭或死亡的報道，但有苯溴馬隆致重度肝損傷的報道[37-38]。

苯溴馬隆價格低廉、療效確切，在我國有比較廣泛的臨床應用基礎，雖然在我國嚴重肝損傷的發生率很低，但在使用苯溴馬隆治療期間應定期監測肝功能，盡量避免同其他具有肝毒性的藥物聯合使用，出現轉氨酶異常升高時，應考慮停藥或更換藥品。

4 結語

綜上所述，降尿酸藥物治療首選別嘌醇。若條件允許，建議進行基因篩查；若無法進行基因篩查，應仔細詢問過敏史，從小劑量開始使用。對于別嘌醇不耐受或別嘌醇使用后尿酸不達標的患者可以換用非布司他，合并心血管高危因素的患者使用非布司他時，需要警惕心血管事件的發生。在我國臨床應用廣泛的苯溴馬隆，使用期間應定期監測肝功能，出現轉氨酶異常升高時，應考慮停藥或更換藥品。