腦網絡功能連接預測重復經顱磁刺激治療難治性抑郁癥療效的研究進展

游亞鳳 王錦濤 鈕富榮 陳煒

抑郁癥是一種反復發作、以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的情感障礙性疾病[1]，具有高患病率、高復發率、高自殺率、高致殘率等特點。最新調查數據顯示，我國抑郁癥患病率為3.4%[2]，但抑郁癥的治療效果并不理想。抑郁癥序貫治療研究發現，約2/3的患者能夠達到臨床治愈，并且治愈率隨治療時間的延長而降低[3]。使用2種及以上不同作用機制抗抑郁藥物足量、足療程（每種藥物治療時間≥6周）治療無效[漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）減分率＜50%）]定義為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression,TRD）。TRD患者的醫療費用明顯增加，生活質量及健康狀況明顯下降[4]。一項為期31年的隨訪研究發現，存在殘留癥狀患者1年內典型抑郁發作的比例是無殘留癥狀患者的近3倍[5]。重復經顱磁刺激（repeat transcranial magnetic stimulation,rTMS）是一種非侵入性的神經刺激技術[6]，美國FDA批準其作為TRD的一線治療方法。但研究表明其療效并不理想，有效率僅15.5%～29.9%[7]。基于rTMS治療可調控TRD腦網絡的機制，本文對腦網絡功能連接預測rTMS治療TRD療效的研究進展作一綜述，以期為提高rTMS治療TRD療效作參考。

1 TRD腦網絡功能連接變化

越來越多研究表明，TRD的病理生理學基礎不是單一腦區的異常，而是腦網絡內或之間功能連接異常。功能連接為空間上不同腦區間連接的功能差異，而各種認知任務的完成依賴于腦區內或腦區之間不同的功能連接。多數基于靜息態功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）研究發現，TRD功能連接異常主要發生在默認網絡（default mode networks,DMN）、中央執行網絡（central executive network,CEN）及凸顯網絡（salience networks,SN）等核心網絡中，因為它們參與TRD患者的情緒和行為調節及協調認知的過程[8]。

DMN主要包括內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex,MPFC）、后扣帶回皮層（posterior cingulate cortex,PCC）、前扣帶回皮層喙部（rostral anterior cingulate cortex,rACC）、雙側顳葉皮層、楔前葉、頂下小葉、海馬及海馬旁回等核心區域。DMN主要與大腦對內外環境的監測、維持意識的覺醒、情緒的加工、自我內省、情景記憶的提取等功能相關。一項Meta分析表明，DMN內的MPFC和PCC，背內側前額葉皮層（dorsal medial prefrontal cortex,DMPFC）、顳頂交界、外側顳葉皮層和顳極的功能連接增強與患者的思維反芻相關。這些區域過于活躍，可能導致TRD患者病理性內省、自我關注增加、信息加工扭曲、內心沖突及自殺意念等癥狀[9]，這是患者表現出自卑、自罪、自責、無價值感等情緒的神經基礎。有研究以左右前、中、后海馬為感興趣區域，使用rsfMRI探索海馬神經網絡的功能連接與TRD的關系，發現右中海馬與前海馬體、海馬旁、杏仁核和眶額回的功能連接低，左后海馬、右中海馬的功能連接與TRD患者的記憶障礙相關[10]。

CEN主要參與注意分配、工作記憶及任務切換。它是由背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）、后頂葉皮層（posterior parietal cortex,PPC）、背側前扣帶回皮層（dorsal anterior cingulate cortex,dACC）、顳下回、中央前回和小腦等區域組成[6]。一項Meta分析探討TRD患者腦網絡功能障礙發現，CEN內的DLPFC與PPC功能連接較低[11]。基于體素的形態計量學確定種子點的rs-fMRI研究表明，TRD患者右DLPFC及頂葉皮層、dACC的功能連接降低[12]。

SN的功能連接性反映情緒處理和情緒控制，其連接的異常可能導致抑郁癥的發生。SN是一個邊緣系統的網絡，主要由前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex,ACC）、杏仁核、前島葉等結構組成。杏仁核與膝下前扣帶回皮層（subgenual anterior cingulate cortex,sgACC）是SN與TRD相關的重要腦區。研究表明，與正常人相比，TRD患者杏仁核與右ACC的功能連接降低，這可能導致ACC在邊緣區域的調節作用下降，從而產生抑郁情緒[12]。sgACC也是TRD發生的重要腦區。研究表明，TRD患者sgACC與眶額皮層、丘腦、海馬及杏仁核的功能連接增強[13]。sgACC和眶額皮層之間存在異常的功能連接，可能會導致TRD患者的絕望感[14]。有學者結合18FDG-PET和rs-fMRI研究TRD患者sgACC功能相關的失調區域及其代謝狀態，結果發現相較于健康對照者，TRD患者sgACC和右側額顳葉皮層之間表現出更強的功能連接；邊緣區域（如杏仁核和海馬體）之間的代謝較高，而額葉皮質區域的代謝較低[15]。

TRD的發生不僅僅是孤立的腦網絡功能連接異常導致的，同時與涉及情感過程和認知功能大腦區域的連接性改變有關，主要發生在上述3個網絡之間。DMN與CEN之間異常的高連接，也許是TRD患者思維反芻和目標導向中行為缺陷的機制[8，11]。SN與DMN和（或）CEN之間較高的連接主要表現在sgACC與DLPFC之間的異常功能連接，使患者對負性情緒的控制能力下降，從而表現出抑郁情緒，但經rTMS治療后可使其正常化[16]。

2 腦網絡功能連接預測rTMS治療TRD的療效

現有研究表明，rTMS治療后TRD患者腦網絡異常的功能連接發生了顯著的變化，主要是由于改變了治療前抑郁相關的異常連接。

rTMS治療TRD的最佳刺激部位多選擇DLPFC。有研究使用機器學習方法，并結合血氧水平依賴信號研究DMN和SN網絡之間的基線功能連接，結果顯示DLPFC-rTMS區分有效與無效的準確性達0.85～0.95，特異度為0.92[17]。有研究對27例TRD患者進行為期5周的左側DLPFC-rTMS治療，結果顯示HAMD減分率為50%的有9例，HAMD評分下降與左側DLPFC和紋狀體之間功能連接降低有關，這表明左側DLPFC與紋狀體之間較高的功能連接能有效預測rTMS的療效[18]。有研究采用腦灌注SPECT探索DLPFC-rTMS治療效果，結果顯示基線時左側DLPFC與右小腦之間的連接增加對rTMS有較好的治療反應[19]。

近端rTMS誘導的神經活動變化與解剖或功能上相互連接的遠端大腦區域的變化相關，例如在ACC。有研究以左側DLPFC為刺激靶點探索sgACC和rACC為種子點的基線功能連接預測rTMS的療效，結果顯示治療效果與基線sgACC和右側DLPFC較低的功能連接、rACC與左外側頂葉皮層較高的功能連接相關，其預測療效的準確性分別為0.84（靈敏度0.81，特異度0.86）和 0.76（敏感度 0.48，特異度 0.97）[20]。同樣，左側DLPFC-rTMS治療TRD患者，sgACC與眶額皮層較高的連接與更好的治療反應相關[14]。有研究發現，TRD患者經左側DLPFC-rTMS治療，DMN內的ACC與腹內側扣帶回皮層的高功能連接預測療效的靈敏度、特異度分別為0.86、0.82；而SN內的dACC與左背側前島葉高功能連接預測療效的靈敏度、特異度分別為1.00、0.82[21]。采用左側DLPFC-rTMS刺激治療使ACC與中腦皮質邊緣系統結構（左DLPFC、尾狀核和伏隔核）連接增加，提示基線時較低的功能連接與更好的治療反應相關[22]。

多數研究表明，rTMS治療TRD的刺激靶點主要是左側DLPFC；但也有證據表明，DMPFC可能在TRD的情緒調節中起著更重要的作用。DMPFC-rTMS研究表明，DMPFC和左側杏仁核、左側DLPFC、雙側眶額皮質、PCC之間的功能連接可以預測治療效果，其準確性為0.875～0.926[23]。基線時DMPFC與sgACC、內側前額葉皮層之間功能連接較高，提示rTMS治療效果更好；基線時與殼核、丘腦、海馬和杏仁核之間功能連接較低，提示rTMS治療效果較好[24-25]。此外，DMPFC-rTMS治療效果與sgACC和島葉、殼核、海馬、杏仁核之間較低的基線功能連接有關[25]。基線時皮質節點之間（如DMPFC與sgACC之間）較高的功能連接，皮質與紋狀體之間（如DMPFC與殼核之間）、皮質與丘腦之間（如DMPFC與背內側丘腦之間）和皮質與邊緣皮質之間（sgACC與杏仁核、海馬）較低的基線連接均提示rTMS治療效果較好[25]。

3 小結

腦網絡使研究目標轉向大腦間的廣泛功能連接，從整體的角度來理解rTMS治療TRD的機制與療效。但rTMS治療TRD仍存在一些局限性：（1）由于TRD患者長期保持穩定的藥物治療，故不能夠消除藥物對rTMS的影響；（2）研究過程中，患者可能接受不同的rTMS治療方案（高頻左側rTMS與間歇性爆發性θ波刺激方案），也可能影響腦網絡預測的效應；（3）多數研究樣本量較少，結果需要在多中心、大樣本隊列研究中進行復制；（4）多數研究是對短期治療的療效預測，較少涉及長期療效進行預測；（5）TRD的定義不盡相同，可能導致結果偏倚。因此，建議今后開展多中心、隨機雙盲、較長時間的對照研究，以探索腦網絡功能連接預測rTMS治療TRD的療效，為TRD患者提供新的治療方法。