兒童急性肝衰竭的重癥監護和治療進展

楊子浩 許丹

兒童急性肝衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）是兒童重癥監護病房（pediatric intensive care unit，PICU）遇到的一種進展迅速的臨床綜合征，可迅速進展為多臟器功能障礙。雖然PALF發病率低，但死亡率高，死亡的主要原因包括顱內高壓和凝血功能障礙等。由于病情進展快，預后不可預測，死亡率高，有時需緊急作是否肝移植的決策，因此PALF應在PICU中治療，并需密切監測病情變化。目前PALF的主要治療手段包括病因治療、對癥治療、肝臟支持治療及肝移植，其中肝移植是最重要的挽救生命的治療措施。本文著重就PALF的重癥監護要點及凝血功能障礙和肝性腦病等方面的治療進展作一評述。

1 PALF的定義

2005年美國肝病學會將急性肝衰竭定義為無肝硬化的患者在發病26周內出現的凝血功能障礙和不同程度神志障礙（即肝性腦病），包括急性起病的肝豆狀核變性等疾病[1]。2006年，中華醫學會感染病學分會和中華醫學會肝病學分會組織了國內有關專家制定了我國第一部《肝衰竭診療指南》。隨后2012年、2018年中華醫學會感染病學分會和中華醫學會肝病學分會又對肝功能衰竭指南進行了更新，將肝衰竭定義為多種因素引起肝細胞嚴重受損，出現黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要表現的一種臨床綜合征。急性肝衰竭指2周內出現Ⅱ度及以上肝性腦病[2]。這些定義均指出肝性腦病是肝衰竭的必備條件，而PALF的病因和臨床表現與成人不同。肝性腦病在PALF中出現晚，部分患兒甚至不出現肝性腦病，直接進入終末期[3]。目前被廣泛接受的PALF定義為：（1）無慢性肝病基礎的兒童出現肝損傷的證據，并在臨床肝病發生8周內出現肝衰竭；（2）凝血功能不能被維生素K糾正；（3）如果患兒出現肝性腦病，PT≥15 s，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5；沒有肝性腦病，PT≥20 s，INR＞2.0[4-5]。

2 PALF的常見病因

國內外關于PALF病因的研究發現，大部分PALF原因并不明確[5-7]。不同年齡段PALF的病因不同：在新生兒期，常見病因包括新生兒血色病、單純皰疹病毒感染和遺傳代謝性疾病（酪氨酸血癥、半乳糖血癥和線粒體疾病）[8]；嬰兒后期和兒童早期常見遺傳代謝性疾病包括線粒體疾病和尿素循環障礙[9]，學齡期常見的病因是肝豆狀核變性[10]，青少年最常見的是自身免疫性肝炎[11]。了解不同年齡段PALF的常見病因，有助于快速診斷和治療，有助于及時作出肝移植的決策，但存在線粒體疾病的患兒不會受益于肝移植[5]。

3 PALF的重癥監護和治療進展

PALF患兒需及時收住PICU，應密切關注患兒的精神狀態及監測凝血功能等相關指標。由于PALF患兒可能會迅速出現多器官衰竭，必要時需及時進行器官功能的支持，為肝細胞再生、肝功能恢復及等待肝移植提供必要的時間。

3.1 常規監護和一般治療 PALF患兒必須由有經驗的醫生或護士進行定期評估，而不能由心電監護與氧飽和度監測等方式替代。醫護人員必須反復評估患兒精神狀態的改變及是否出現肝性腦病的表現。若出現呼吸、心率加快，或血壓改變，應警惕是否出現繼發感染、內環境紊亂的情況[4]。同時嚴密監測出入量，動態監測血氣分析和電解質及肝腎功能等指標，避免低血糖和電解質紊亂，保證內環境的穩定。

PALF患兒需臥床休息，減少體力消耗，保證環境安靜，避免不必要的刺激。推薦腸內營養，包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食。進食不足時，需靜脈補給熱量、液體、維生素及微量元素，積極糾正低蛋白血癥[12]。傳統的觀點認為肝衰竭患者應少給蛋白質，但長期的無蛋白飲食會使患兒出現負氮平衡，造成機體衰竭，因此目前認為至少應保證1 g/（kg·d）體重的優質蛋白質[13]。如患兒出現便秘，可使用乳果糖治療[14]。目前，有研究發現使用硫糖鋁和雷尼替丁可以預防應激性潰瘍和消化道出血[15]，但還需要進一步詢證醫學的證據支持。而對于肝活檢和鎮靜、鎮痛等診治措施則應盡可能避免，如使用鎮靜、鎮痛藥物，應首選速效藥物，如芬太尼、丙泊酚[16]。

3.2 病因評估及病因治療 具有PALF表現的患兒應進行仔細評估，以確定肝衰竭原因及肝損傷程度，為進一步治療提供線索。所有患兒均應接受全面的身體檢查，重點關注其神經系統體征以及意識狀態。實驗室檢查應包括評估血常規、血氨、肝功能、凝血功能、肝炎相關病毒檢查、遺傳代謝譜等[1，17]。為了更好地明確肝功能衰竭的病因，應結合年齡因素來鑒別感染性疾病、代謝性肝病、自身免疫性疾病或肝豆狀核變性等疾病[12，17]，同時還應進行腹部超聲等相關檢查[1，17]。對于復發性肝功能衰竭患兒來說，需考慮脂肪酸氧化障礙、NBAS基因或LARS基因突變等遺傳代謝性疾病的可能[18]。當診斷不明確，需進一步檢查，必要時應考慮進行肝活檢。值得一提的是，PALF凝血功能往往較差，若需做肝活檢，不建議采用經皮途徑，國外有學者建議經頸靜脈通路進行[19]。此外，成人研究發現，肝活檢顯示肝細胞壞死＞50%～75%是急性肝衰竭的不良預后因素[20]。

部分病因明確的患兒可針對病因進行治療，對乙肝病毒DNA陽性的肝衰竭患者，不論監測的乙肝病毒DNA載量高低，推薦立即使用核苷酸類抗病毒治療[2]。確診或疑似單純皰疹病毒感染所致的PALF患兒可使用阿昔洛韋抗病毒[21-22]。對于疑似藥物所致的急性肝衰竭，應停用可疑藥物，并仔細詢問病史，追溯過去6個月服用的藥物，尤其是中草藥。確診或疑似對乙酰氨基酚急性中毒，可立即使用N-乙酰半胱氨酸[23]；明確或懷疑蘑菇中毒導致的急性肝衰竭，可給予青霉素G和水飛薊素[2]；半乳糖血癥應使用無乳糖飲食；自身免疫性肝炎導致的急性肝衰竭，可使用糖皮質激素治療等[24]。

3.3 凝血功能障礙的監護和治療進展 由于肝臟參與促凝劑（因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅺ和Fib）和抗凝劑（蛋白C、蛋白S和抗凝血酶）的蛋白質合成，因此，PALF患兒促凝功能和抗凝功能均受損，會導致“止血重新平衡”，甚至可能轉變為高凝狀態[25]。目前臨床上采用PT、INR反映凝血功能的出血情況，也有建議使用較新的技術如血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）來評估凝血情況[26]。“止血重新平衡”因素及肝臟血小板生成素減少，均是導致血小板生成改變的因素[27]。因此，PALF的凝血異常發生是多因素相關的。另外，PALF繼發細菌感染可能會增加出血風險，因為感染過程中會產生大量內毒素和細胞因子，可能誘導彌散性血管內凝血，抑制血小板功能[28]，因此PALF的治療應兼顧預防和治療相關感染。

PALF患兒過度使用預防性血液制品可能會導致體液超負荷，引起與輸血相關的肺損傷，增加血栓形成的風險[29]。目前沒有針對PALF的輸血指南，這導致了臨床上預防性血液制品的大量使用。治療時若大量輸注血漿會掩蓋PALF的INR趨勢，而INR趨勢是常用的預后指標[30]，故不建議用新鮮的冷凍血漿或血小板來預防性糾正凝血異常，并且應該避免輸注血小板[31]。維生素K和Fib缺乏也可能會延長INR/PT值，應予以糾正。如果懷疑維生素K缺乏，應考慮口服或靜脈給予維生素K[32]；冷沉淀可使Fib保持在正常范圍內（15 mg/L），并可根據TEG值進行調整[33]；還可使用凝血酶原復合物濃縮液和重組激活的因子Ⅶ來進行凝血異常的術前校正[34]。

3.4 神經系統監護和肝性腦病的治療進展

3.4.1 神經系統監護 肝性腦病的特征是神經精神障礙，常發生于沒有其他腦病的急性肝衰竭患者，意識水平可從輕微的神志不清到昏迷[35]。但在兒童中，肝性腦病是難以評估[17]。一項有關PALF的研究顯示，在348例PALF患兒中，55%的患兒存在肝性腦病，其中75%的患兒為1～2級肝性腦病，3級和4級肝性腦病分別為18%和7%[9]。目前，腦電圖可用于測量神經功能下降，并可作為神經功能障礙的敏感指標[36]。連續腦電圖可作為亞臨床癲癇發作活動的篩查工具，特別是對于3或4級肝性腦病患者或臨床懷疑的患者[37]。

肝性腦病的確切發病機制尚未完全清楚，其中氨在肝性腦病的發展中起著重要作用，但血漿中氨的水平與肝性腦病臨床表現的嚴重程度并不一致[38]。除氨的作用外，促炎性介質，尤其是細胞因子（如IL-1b、IL-6和TNF-α）可導致腦水腫[39]。腦水腫和顱內高壓與肝性腦病的嚴重程度相關，因此建議肝性腦病患兒進行嚴密的顱內壓監測[40]。當肝性腦病進入3～4級，臨床評估監測可能會非常困難。

3.4.2 肝性腦病的治療進展

3.4.2.1 一般治療 患兒應在安靜的環境內，可采用仰臥位，床頭抬高20°～30°，并盡量減少刺激，避免不必要的干擾。臨床上應定期對PALF患兒進行神經系統檢查及肝性腦病分級的評估。對于3級和4級的肝性腦病患兒，建議進行氣管插管以保護氣道并控制通氣[4]。高熱與顱內高壓發生有關，低體溫治療（32～35℃）已用于降低成人急性肝衰竭患者的顱內高壓[41]，但沒有足夠的證據推薦低體溫治療用于PALF，保持體溫正常可能為最合適治療。抽搐也是加重顱內高壓的主要因素，預防性苯妥英鈉已被用于抑制成人急性肝衰竭患者的亞臨床癲癇發作[42]，但對PALF預防性抗癲癇藥仍無相關研究。另外對于肝性腦病患兒，要特別注意保證有效的通氣和充分的氧合，以及維持正常的平均動脈壓。

3.4.2.2 降血氨治療 由于血氨與肝性腦病具有潛在相關性，目前認為降血氨可能是治療肝性腦病的一種有效方法。但目前沒有足夠的證據支持使用乳果糖或其他不可吸收的抗生素（利福昔明、新霉素）來治療PALF患兒肝性腦病[28]。盡管缺乏支持L-鳥氨酸L-天門冬氨酸和L-鳥氨酸苯乙酸在PALF中獲益的證據，但成人STOP-ALF試驗的最新研究初步報告顯示了L-鳥氨酸乙酸可作為成人急性肝衰竭的輔助治療[43]。

3.4.2.3 降顱內壓治療 高滲鹽水和甘露醇是降低顱內高壓的主要治療措施[44]。高滲鹽水通過滲透作用可引起血管收縮、改善腦血流量，從而降低顱內高壓，已被應用于預防成人急性肝衰竭患者顱內高壓的治療，但并未用于顱內高壓急性上升階段的治療[45]。研究發現高滲鹽水的并發癥包括出血、靜脈血栓形成、高氯血癥性代謝性酸中毒和凝血病惡化[45-47]。出現顱內高壓的PALF患兒，推薦血鈉維持在145～150 mmol/L[4]。

甘露醇是一種高滲劑，它的主要作用為使血漿滲透壓升高，導致腦細胞脫水，同時還會降低血液黏度，引起血管收縮，使腦血流量減少，從而降低顱內高壓。甘露醇通常作為治療成人急性肝衰竭患者顱內高壓升高的一線療法[48]，常規劑量為0.25～1 mg/（kg·次），常用于控制顱內高壓的急劇上升，而不建議預防性使用[49]。此外，通常不建議在血容量不足、腎衰竭或血清滲透壓＞320 mOsm/L的情況下使用甘露醇[28]。

3.5 人工肝支持治療 人工肝支持治療是急性肝衰竭患者走向肝移植的橋梁或從急性肝衰竭中恢復的重要治療手段，包括血漿置換、血液灌流、特異性膽紅素吸附、血液濾過及血液透析等方式。組合式人工肝常用模式包括血漿透析濾過、血漿置換聯合血液濾過、雙重血漿分子吸附系統、分子吸附再循環系統（molecular adsorbents recirculating system，MARS）、連續白蛋白凈化治療等。適用于兒童的人工肝治療方法包括連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）[如連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）、連續性靜脈-靜脈血液透析（CVVHD）、連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（CVVHDF）]、血漿置換、MARS和單次選擇白蛋白透析（SPAD）[50]等幾種模式。

CRRT是全球PICU中最常用的搶救措施。CRRT可降低血氨水平，減少液體超負荷，且沒有導致內環境快速變化的風險，因此成為治療PALF的主要手段之一。但CRRT治療時機和治療參數均存在爭議，有強烈的證據表明，CRRT應該在急性肝衰竭的早期階段開始，使血氨低于100 μmol/L，高通量CRRT可實現這一目標[51]。目前廣泛認可血漿置換在難治性凝血病患兒治療中的地位，因此在治療PALF時，該技術可被單獨使用或與CRRT聯合使用[52]。目前對于其他人工肝支持系統模式在PALF中的應用還沒有太多的證據。Abe等[53]研究發現，肝移植前接受CVVHDF和血漿置換聯合治療的患兒，總生存率為88%，其中73%沒有神經系統疾病，表明人工肝支持治療為肝移植提供了機會并可能改善肝移植的遠期預后。

3.6 肝移植和肝細胞移植 肝移植可改善PALF患兒的生存率，但進行肝移植的適應證仍不清楚。2010年至2013年，PALF占美國所有兒科肝移植的 11.2%～12.5%[54-55]。與進行性慢性肝病的肝移植相比，PALF的結果較差，在SPLIT數據庫中，PALF患兒的1年生存率為74%，而其他情況為88.2%[56]。加利福尼亞大學洛杉磯分校（UCLA）進行的一項研究涉及122例肝移植的PALF患兒，其1、5和10年存活率分別為81%、77%和73%[57]。在SPLIT數據庫中，預測肝移植后預后不良的因素包括年齡＜1歲、Ⅳ級腦病和在移植前需要透析[56]。而在UCLA研究中，不良結局的危險因素包括腎功能不良[肌酐清除率＜60 ml/（min·1.73 m2）]及黃疸和腦病發作之間的時間＜7 d[57]。

肝細胞移植可作為肝移植的過渡治療措施，是否優于人工肝支持治療仍有待確定，且在PALF的作用有待于明確，可能是未來的一個研究方向[58]。

4 小結

盡管近幾十年急性肝衰竭治療有了新的進展，并且預后也有所改善，但由于PALF發病率低和死亡率高，如何更完美做好重癥監護管理仍不甚明確。基于成人數據和經驗，PALF的治療方案主要是對癥治療。PALF是PICU中最具挑戰性的疾病之一，未來PALF的治療應由肝病專家、重癥監護專家及肝移植團隊共同參與，密切評估病情并及時作出肝移植的決策。

（本文由浙江省醫學會推薦）