巴氯芬聯(lián)合嗎啡鞘內(nèi)給藥治療痙攣伴疼痛病人1 例 *

程祝強(qiáng) 曾永芬 張 凱 金 毅

（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院疼痛科，南京210002）

目前，我國存在大量的因各種原因?qū)е萝|體痙攣的病人，臨床往往予以口服巴氯芬片治療，但收效甚微，且不良反應(yīng)較大。鞘內(nèi)給予巴氯芬可發(fā)揮更優(yōu)的療效，鞘內(nèi)巴氯芬 (intrathecal baclofen, ITB)可有效緩解因上游運動神經(jīng)元病理狀態(tài)而導(dǎo)致的骨骼肌痙攣癥狀，并可以減輕骨骼肌肉疼痛[1]。此外，部分痙攣病人伴有神經(jīng)病理性疼痛，但巴氯芬對神經(jīng)病理性疼痛的治療效果欠佳，而鞘內(nèi)阿片藥物卻可以彌補(bǔ)這一不足之處[2]。國外有文獻(xiàn)報道鞘內(nèi)聯(lián)合使用巴氯芬和嗎啡治療難治性痙攣伴疼痛，并取得了較好的效果[3,4]。受限于藥物，國內(nèi)也只有少量使用ITB 治療痙攣狀態(tài)的臨床經(jīng)驗，ITB 聯(lián)合鞘內(nèi)嗎啡 (intrathecal morphine, ITM) 治療也僅有動物實驗的報道[5]，尚未有同時使用ITB 和ITM 治療的臨床報道。本研究采用ITB 聯(lián)合ITM 成功治療1 例痙攣伴神經(jīng)病理性疼痛的病人，可以為今后國內(nèi)相關(guān)病人的治療提供臨床依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1.病例資料

病例，女性，55 歲，因“四肢痙攣性疼痛50余天”入院。病人于2014 年5 月因腰腹部及四肢感覺障礙就診后被診斷為“視神經(jīng)脊髓炎譜系病”，使用糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白治療。2015年11 月出現(xiàn)四肢痙攣伴疼痛，口服加巴噴丁膠囊0.6 g，每日3 次、曲馬多緩釋片0.1 g，每日2次、巴氯芬片20 mg，每日3 次，痙攣及疼痛癥狀控制欠佳，雙下肢較重，視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分7～8，雙上肢較輕（VAS評分2～3），且出現(xiàn)了巴氯芬導(dǎo)致的乏力、眩暈等不良反應(yīng)。2016-01-06 入院給予巴氯芬注射劑50 μg鞘內(nèi)注射，抽搐癥狀消失約6 h，無明顯不良反應(yīng)，但期間仍存在中度疼痛，VAS 評分5。簽署知情同意書后于2016-01-08 行鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)，導(dǎo)管尖端T8?？紤]病人存在的疼痛為神經(jīng)病理性疼痛，而鞘內(nèi)嗎啡治療神經(jīng)病理性疼痛具有用量小、鎮(zhèn)痛效果好、不良反應(yīng)少的優(yōu)點，因此予以40 mg 巴氯芬注射劑 + 200 mg 嗎啡注射劑 + 生理鹽水配至150 ml 藥盒 [外接式無線鎮(zhèn)痛泵系統(tǒng)輸注裝置，型號：REHN (11)]，藥盒內(nèi)藥物濃度：巴氯芬26.67 μg/0.1 ml，嗎啡0.13 mg/0.1 ml。輸注泵參數(shù)：持續(xù)量0，bolus：0.1 ml。術(shù)后第1 天：0.1 ml，1 次/12 h，術(shù)后第2 天：0.2 ml，1 次/6 h，術(shù)后第3 天：0.4 ml，1 次/6 h，雙下肢痙攣癥狀消失，疼痛癥狀明顯緩解，VAS 評分0～1 分。維持治療至2016-08-24 開始逐漸減量，2017-04-17 取出鞘內(nèi)導(dǎo)管，期間病人持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素和間斷使用免疫球蛋白治療。隨訪至2020-12-30，病人口服曲馬多緩釋片0.1 g，每日2 次、加巴噴丁膠囊0.3 g，每日3 次，無肢體痙攣，雙上肢輕度疼痛（VAS 評分0～2）。

2.討論

視神經(jīng)脊髓炎譜系病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的自身免疫性疾病，主要累及脊髓和視神經(jīng)，累及脊髓可導(dǎo)致急性脊髓炎，主要表現(xiàn)為疼痛、痙攣、乏力等[6]。長期痙攣可導(dǎo)致骨骼肌肉痙攣性疼痛，而中樞神經(jīng)病變也可能導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。巴氯芬為γ-氨基丁酸類似物，是一種骨骼肌松弛劑，可促進(jìn)運動功能恢復(fù)[7]。巴氯芬主要有胃腸道和鞘內(nèi)兩種給藥途徑，雖然口服巴氯芬在胃腸道吸收迅速而完全，血漿濃度在1～2 h 達(dá)到峰值，但巴氯芬的脂溶性較低，不易通過血腦屏障，腦脊液中活性物質(zhì)濃度大約只有血漿中的1/8[8,9]。因此，該病人因脊髓病變而出現(xiàn)四肢痙攣，開始口服巴氯芬片治療，但并未得到很好的控制。巴氯芬鞘內(nèi)給藥腦脊液中的濃度高于口服給藥的30 倍[5]，其用量低于口服量的1000 倍[10]，且方便調(diào)整劑量，能精確控制鞘內(nèi)藥物濃度，快速有效的緩解痙攣癥狀，且嗜睡、乏力、眩暈等不良反應(yīng)較口服給藥少而輕[11,12]。

ITB 給藥模式可采用持續(xù)給藥或間斷單次給藥(bolus)。有文獻(xiàn)報道，在持續(xù)低劑量輸注情況下，導(dǎo)管尖端5 cm 處的巴氯芬濃度僅為尖端的0.5%，在持續(xù)高劑量輸注情況下，導(dǎo)管尖端5 cm 處的巴氯芬濃度為尖端的50%，而在10 cm 則難以檢測到。然而，在bolus 劑量下，導(dǎo)管尖端5 cm 處的巴氯芬濃度為尖端的75%，在10 cm 處仍有23%[13,14]。此外，有病例報道，使用bolus 劑量給藥較持續(xù)給藥的每日用量下降了20%[14]。由此可見，bolus 給藥優(yōu)于持續(xù)給藥模式，因此本研究采用了bolus 給藥模式。

巴氯芬能有效緩解痙攣，對痙攣引起的骨骼肌肉疼痛也能起到良好的治療效果，但單一的巴氯芬并不能對神經(jīng)病理性疼痛達(dá)到良好的治療效果。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病往往會導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛。該病人在鞘內(nèi)巴氯芬測試注射之后，其痙攣癥狀得以緩解，但疼痛癥狀只獲得了部分減輕。根據(jù)病人病史及疼痛性質(zhì)，診斷病人的疼痛為神經(jīng)病理性疼痛，而阿片藥物對神經(jīng)病理性疼痛也具有良好的鎮(zhèn)痛作用[2]。有動物實驗證實，鞘內(nèi)同時應(yīng)用巴氯芬和嗎啡對神經(jīng)病理性疼痛具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用[15]。Saulino[3]總結(jié)了47 例應(yīng)用巴氯芬聯(lián)合嗎啡鞘內(nèi)給藥治療難治性疼痛和痙攣的病人，結(jié)果顯示是安全有效的。Sadiq 等[4]報道將巴氯芬和嗎啡注射劑復(fù)合使用至少1 年，證實是安全有效的。因此，本研究在鞘內(nèi)泵中同時混入了嗎啡注射劑。該病人同時使用ITB 和ITM 后，痙攣癥狀和疼痛癥狀均得到良好的緩解，且未發(fā)生不良反應(yīng)。該病人在15 個月之后成功將鞘內(nèi)藥物撤退，痙攣癥狀消失，僅存較輕微疼痛，繼續(xù)服用小劑量曲馬多和加巴噴丁后疼痛即能得到良好緩解。大多數(shù)的痙攣病人接受ITB治療需要1～10 年，少數(shù)需要10 年以上[16]。有病例系列研究報道，鞘內(nèi)巴氯芬對嚴(yán)重痙攣的治療時間為4 月至43 個月（平均18 個月）[17]。該病人的痙攣癥狀為免疫性疾病所致的脊髓炎癥導(dǎo)致，治療15 個月后痙攣癥狀消失，一方面可能是巴氯芬抑制了α 運動神經(jīng)元過度活動并促進(jìn)運動功能的恢復(fù)，另一方面可能是病人的原發(fā)疾病得到有效治療，其痙攣和疼痛癥狀得以改善。

綜上所述，在病人口服藥物難以控制的情況下，積極鞘內(nèi)給藥干預(yù)，是促進(jìn)病人康復(fù)的最佳方法之一，也可對病人重拾戰(zhàn)勝病魔的信心給予極大的幫助和鼓舞。