經皮神經電刺激在疼痛診療中的應用及研究進展

褚華清 鄭 暉

（國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院麻醉科，北京 100021）

經皮神經電刺激 (transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS) 是基于“閘門控制理論”[1]興起的一種以電流脈沖激活外周神經纖維的非侵入式鎮痛療法，由于其具有安全性高、鎮痛效果好、減少阿片類藥物使用、避免針刺誘發傳染性疾病的風險等優勢，臨床與科研中備受青睞。隨著對TENS 鎮痛機理的深入了解，TENS 在疼痛診療中發展迅猛，現已廣泛應用于各種急慢性疼痛的鎮痛和治療，包括手術鎮痛、術后鎮痛、分娩鎮痛、各種頑固性慢性疼痛如各種頭痛、癌痛、頸肩腰背痛、關節痛、帶狀皰疹后神經痛、痛經等。近年來，新的研究成果為其注入了新鮮血液。例如，TENS 鎮痛機制基因水平的研究為精準鎮痛提供新思路；TENS 非阿片依賴機制的研究為阿片耐受病人帶來福音；超音波驅動、3D 打印技術等多學科交叉將為TENS 實現無線化、自控化、高效化提供可能；TENS 遠端刺激則突破電極片常規放置位點，以實現廣泛鎮痛等。本文將對TENS 的臨床應用及最新研究進展進行綜述，便于更多臨床醫師全面、深入認識該療法的研究現狀、新起點和亟待進一步探索的問題，以促進TENS 療法的新突破，實現精準鎮痛及收益最大化。

一、TENS 分類及鎮痛機制

1. 分類

TENS 是將電極貼在特定皮膚表面并施加脈沖電刺激，根據脈沖頻率（刺激頻率）、強度和持續時間進行調整。按照TENS 裝置提供的脈沖頻率、持續時間、強度和類型（爆發型或連續型），不同刺激參數的組合可產生以下4 種主要的TENS 模式（Sluka K 等，2009）。目前，前兩種TENS 刺激模式廣泛應用于臨床，后兩種模式研究甚少。

（1）傳統TENS (normal TENS)：高頻、短脈沖持續時間、低強度。傳統TENS 的鎮痛作用具有即時性，多用于急性創傷性疼痛中（如圍術期鎮痛），將電極放置于疼痛部位同側的同一神經皮節內效果較為理想。臨床上認為應用傳統TENS 時，盡量使用病人可承受的最大電流強度（即可耐受的最大運動級感受，但不誘發疼痛感覺），可顯著提高壓痛閾限，獲取最佳的鎮痛效果。

（2）針刺樣TENS (acupuncture-like TENS, ALTENS)：低頻、長脈沖持續時間、高強度。AL-TENS與“以痛治痛”理論相關，被認為是一種傷害性刺激，電極一般放置于遠離疼痛的穴位、運動關節、肌肉組織等。有研究表明[2]AL-TENS 較傳統TENS鎮痛作用起效晚，因此更適用于慢性疼痛的長期治療。AL-TENS 的電流強度則以病人疼痛耐受閾值為宜。

（3）爆發性TENS (burst mode TENS)：以低頻率輸送高頻成串脈沖。

（4）短暫強刺激型TENS (brief intense TENS)：以高強度輸送高頻、長脈沖持續時間的脈沖。

2. 鎮痛機制

Melzack 和Wall 提出的疼痛“閘門控制理論”認為，脊髓背角內的膠質細胞（SG 細胞）存在“閘門”效應，可以調節到達大腦的小直徑傷害性傳入神經纖維信號的強度。TENS 產生的各種刺激（如觸摸、壓力和電流）通過激活閾限較低的大直徑傳入纖維，有效地關閉該閘門，以達到鎮痛效果。Mendell 研究證實[3]，應用高頻TENS 時，激活傳導觸、壓覺的粗纖維 （A-β 纖維），提高膠質細胞的抑制效果，阻止疼痛信息的傳導。

彌漫性傷害抑制控制理論 (diffuse noxious inhibitory controls, DNIC) 表明高強度的電刺激可能在身體的一個部位引起強烈的疼痛，而減少其他身體部位疼痛[4]。這一理論可以解釋Fleckenstein 提出的低頻率TENS 通過激活A-δ 或C 痛覺纖維減弱疼痛 (Fleckenstein, 2013)，即“以痛治痛”。Han 等[5]研究證明了TENS 鎮痛機制與阿片系統的相關性，低頻 (2 Hz) 電刺激可使中樞釋放內啡肽和腦啡肽，而高頻 (100 Hz) 刺激則引起強啡肽釋放增加，當2 Hz 和100 Hz 交替刺激時，以上三種阿片肽同時釋放，從而引起全身性鎮痛作用。Oliveira 等[6]通過建立“Ehrlich 腫瘤細胞誘發的癌痛模型”，給予低頻率和高頻率TENS 干預后，發現小鼠鼠爪、脊髓和中腦導水管周圍灰質背外側區的內源性大麻素水平升高，有效地控制了癌痛。此外，涉及多巴胺、血清素系統、去甲腎上腺素、GABA 的機制，都被認為是TENS 外周神經調節的作用基礎。

二、TENS 在疼痛治療中的應用

1. 慢性疼痛

慢性疼痛是一種常見的疾病，因其藥物治療存在藥物耐受和長期不良反應問題，TENS 成為慢性疼痛的一種重要輔助治療。包含29 項RCT（32項TENS 對比試驗）的薈萃分析[7]提示TENS 組比假TENS 組更能緩解慢性肌肉骨骼疼痛。Tousignant-Laflamme 等[8]對11 名慢性 腰痛 (chronic low back pain, CLBP) 病人分別進行15 分鐘和30 分鐘的AL-TENS 治療，結果發現，應用AL-TENS 后，所有參與者的鎮痛作用均具有顯著統計學意義，且15分鐘和30 分鐘AL-TENS 治療的平均鎮痛時間差異無統計學意義。另一項關于TENS 治療慢性偏頭痛的臨床研究[9]表明，TENS 聯合苯甲酸利扎曲普坦藥物治療偏頭痛療效優于藥物單獨治療的療效。

2. 癌痛

WHO 癌癥三階梯鎮痛治療原則雖發揮巨大作用，但藥物治療常導致阿片藥物的濫用及相關不良反應，使癌痛得不到充分治療。因此，研究TENS等非藥物策略對癌痛治療意義重大，尤其是受阿片耐受困擾的難治性癌痛病人。Lee 等[10]采用隨機雙盲交叉設計，將40 例接受放射治療的頭頸癌病人在第4 至6 周的放射治療期間，分別給予TENS、安慰TENS、無TENS 治療；結果表明，TENS 治療對頭頸部放療相關急性口腔黏膜炎的靜息性疼痛是有效的，而對口腔運動相關疼痛無顯著改善。Bennett 等[11]對19 名癌癥骨痛病人靜息與運動狀態的疼痛評分進行分析，結果發現TENS 治療比安慰TENS 更能減少骨癌病人的運動疼痛，但不包括靜息痛。雖然兩項研究使用類似治療參數，但不同癌癥類型、治療持續時間和/或電極位置等可以解釋其結果差異。此外，一些研究也顯示出TENS 對治療胰腺癌[12]、乳腺癌[13]相關疼痛的優勢。

3. 術后疼痛

術后鎮痛是TENS 鎮痛應用中最為常見的領域之一，包括胸科手術、髖部骨折手術、冠脈搭橋手術、腹部手術、婦科內鏡、肩關節鏡修補術等術后疼痛治療[14,15]。隨著術后疼痛的緩解，TENS 也促進了功能恢復，加速病人康復。Elboim-Gabyzon 等[14]將41 例髖關節囊外骨折固定術后的急性期病人隨機分為TENS組和假TENS 組；結果發現，與假TENS 組相比，TENS 組步行時疼痛明顯減輕 (P= 0.0011)，有助于恢復功能性步態。此外，Jahangirifard 等[15]將100名接受冠狀動脈搭橋術的病人隨機分為TENS 組和安慰TENS 組；結果發現，在休息和咳嗽情況下，TENS 組疼痛強度明顯低于安慰TENS 組 (P＜ 0.05)。術后3 天內，TENS 組的FVC 和FEV1 明顯優于安慰TENS 組 (P＜ 0.05)，TENS 組的鎮痛用藥量和胸片需求也明顯降低。TENS 可以作為心臟直視手術病人術后鎮痛、肺功能恢復的新輔助方法。

4. 術中鎮痛

Huang 等[16]將80 名擬行胸腔鏡肺葉切除術的病人分為對照組、低頻組 (2 Hz)、高頻組 (100 Hz)、變頻組 (2/100 Hz) 四組。結果發現，2/100 Hz 組術中阿片類藥物總劑量、拔管時間及PACU 停留時間均明顯低于其他組，單肺通氣時2/100 Hz 組PaO2的變化率較對照組下降緩慢。Zhang 等[17]將72 例擬行乳腺美容手術的女性隨機分為TEAS 組和假TEAS 組；結果發現，兩組的術中瑞芬太尼使用量存在顯著差異，TEAS 組的術后疼痛評分及不良反應發生率均較低。這提示TENS 預處理可以顯著提高門診手術病人的康復質量。

5. 分娩鎮痛

Santana 等[18]將46 名足月健康產婦隨機分為TENS 組和對照組；結果發現，兩組間疼痛評分差異有顯著統計學意義，同時TENS 組延緩了鎮痛藥物的需求。一項隨機雙盲對照試驗[19]將63 名活躍期孕產婦隨機分配為TENS1 組 (100 Hz, 100 μs)、TENS2 組（80 ～100 Hz 變 頻，350 μs）、 安 慰TENS 組（無電刺激）。結果發現，TENS2 組明顯改善了VAS 評分(P＜ 0.001)；積極干預組的產婦滿意度比安慰TENS 組更好，表明變化性高頻率和高脈寬TENS 對緩解分娩疼痛是有效的。Chao 等[20]將第一產程活躍期的健康足月產婦隨機分為TENS和安慰TENS 組，結果顯示TENS 組的VAS 評分下降明顯高于安慰TENS 組 (P＜ 0.001)，TENS 組的手術分娩率也出現增加。然而最新一項研究[21]發現，TENS 的分娩鎮痛效果并不肯定。TENS 既無有效減輕分娩疼痛，也未得到產婦認可，是該研究中最令人不滿意的方法。由此，未來需將TENS與更成熟的分娩鎮痛方法（如硬膜外鎮痛）進行比較，以闡明TENS 分娩鎮痛的有效性與安全性。

6. 其他疼痛

截肢后幻肢痛 (phantom limb pain, PLP) 是一種復雜的癥狀，多達85%的截肢者會經歷PLP[22]，TENS 可用于治療PLP。一項研究[23]將納入的26例PLP 病人隨機分為對照組（鏡像組）和治療組（TENS + 鏡像治療組），結果發現，PLP 病人使用鏡像治療結合TENS 刺激比單純使用鏡像治療更加有效。

原發性痛經 (primary dysmenorrhea, PD) 是育齡婦女最常見的婦科癥狀，表現為周期性抽筋性疼痛。研究報道[24]，HF-TENS 是一種有效治療PD 的非藥物療法。

TENS 應用于有癥狀的顳下頜關節紊亂 (temporomandibular disorders, TMD)，具有鎮痛、減輕水腫和放松肌肉的效果。一項對80 例非連續性顳下頜關節疾病病人的回顧性研究首次報道了超低頻TENS (ultra-low-frequency transcutaneous electrical nerve stimulation, ULF-TENS) 應用于TMD 的疼痛管理，該研究發現接受TENS 治療的病人疼痛相關癥狀逐漸消失[25]。

三、TENS 研究的新起點

動物實驗研究在TENS 鎮痛機理研究的發展中是必不可少的。炎性痛覺過敏模型、機械性痛覺過敏模型、神經損傷所致的神經病理性疼痛模型、腫瘤細胞誘發的癌痛模型等已被用來研究TENS 緩解多種類型疼痛的機制。新機制的探索多源于動物研究，其結果與臨床發現互為補充，共同促進、指導臨床應用的發展。Chen 等[26]在一項動物實驗中發現，經皮電刺激小鼠的正中神經后，通過激活下丘腦食欲素神經元，釋放食欲素，激活中腦導水管周圍灰質腹外側區的突觸后食欲素受體1，產生的內源性大麻素逆向抑制GABA 釋放，從而解除中腦導水管周圍灰質輸出的抑制，產生鎮痛作用。該鎮痛過程不受阿片類拮抗劑納洛酮或納曲酮的顯著影響，即與阿片系統呈非依賴性。這有別于以往提出的“內源性阿片理論”。該實驗結論與皮下電刺激正中神經抑制痛經與阿片無關的臨床觀察結果一致（Walker 等，1981）。結合該動物研究與臨床觀察進一步探索，將為阿片類藥物耐受病人的疼痛治療提供新策略。

TENS 機制的基礎研究目前集中在細胞分子水平，最近一項TENS 治療不同基因型骨性關節炎膝關節疼痛的研究打開了TENS 基因水平研究的新大門[27]。該研究結果表明，在TENS 治療組和安慰對照組中，EDNRA 和COMT 基因對疼痛體驗等多個方面均有作用。其中，EDNRA 與TENS 干預后的多種疼痛表型相關，包括皮膚機械感覺閾值、壓力痛閾值、休息時和運動時的主觀疼痛測量，特別是EDNRA rs6537485 的小等位基因與本樣本中以上三種疼痛表型相關。此外，多個COMT SNPs 的變異型與TENS 干預后對多種疼痛結局（包括靜息時自述疼痛和熱痛管理）的反應相關。COMT 基因編碼兒茶酚-O-甲基轉移酶，其在調節多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚神經遞質中起重要作用。普遍認為，兒茶酚-O-甲基轉移酶活性的降低與疼痛反應的增加有關。該研究發現，COMT rs4680 (val158met) 與TENS干預的有效性增加有關，尤其是在低頻率TENS 組。未來應重視疼痛相關的基因信息，明確疼痛病人基因分型，研究遺傳變異對個體疼痛敏感及TENS 鎮痛療效的影響，分析不同基因型病人TENS 理想參數，并積極探索其相關鎮痛通路及機制，以便制定個體化干預措施，最大限度地提高治療效果。

多學科交叉在TENS 的發展中前景廣闊。目前臨床上使用的TENS 儀器受到電池、輸入輸出電極線路等限制。近來一項關于超音波驅動的無線毫米級植入式神經刺激器的研究[28]，為TENS 實現無線化提供技術支持。該Stim Dust 無線神經刺激系統包括外部收發器與毫米級植入刺激器，刺激器包括壓電陶瓷傳感器、儲能電容器和集成電路，通過集成電路高效收集超聲波功率，解碼刺激參數的下行數據，并產生電流控制的刺激脈沖。該系統使用超聲作為無線功率載體，通過聲-電轉換實現穩定、精確的可控化神經電刺激。現有的TENS 設備可以采用該研究的超聲波無線技術，將有利于實現TENS設備的便攜化、無線化。此外，利用3D 打印技術及加熱促進局部液體擴散原理，研究人員開發了一種經皮微針給藥系統[29]。該研究通過建立液滴在固體曲面上的形態理論模型，確定了基底曲率與打印液滴大小間的關系，成功地將器件打印在不同曲度的材料表面。3D 打印技術不僅保證了該器件結構的完整性，還可滿足人體皮膚曲度的伸展功能。基于該技術理論，TENS 電極貼片將有望實現與皮膚的完美貼合，且不受體表部位、體位等限制，將進一步提高TENS 的效能。

傳統TENS 具有遠端鎮痛作用早被認知，然而最近的一項研究[30]證明了其新用途，TENS 遠端刺激可應用于廣泛的疼痛緩解。區別于在疼痛位點放置電極片，TENS 遠端刺激則選取疼痛點的對側同源部位、遠離疼痛點但受重疊脊髓節段支配的部位以及不相關的神經外部位[31]。該研究通過綜述30余項動物研究、實驗性人體疼痛研究和臨床研究，為傳統TENS 的遠端鎮痛效果提供證據支持。因此，為進一步優化TENS 的鎮痛作用，仍需探索TENS電極放置在疼痛位點、穴位、病灶神經節段、其他遠端部位與鎮痛療效的相關性。

四、總結與展望

TENS 療法經過近半個世紀的發展，其臨床鎮痛用途得到肯定。TENS 不僅可有效緩解疼痛，改善身心狀況，減少藥物濫用及相關不良反應，還降低了疼痛診療費用。然而，由于RCT 樣本量較小、數據有限、方法學等局限，多個針對TENS 鎮痛有效性與安全性的系統評價證據質量較低，無法給出有力證據[32]。因此，結合諸多影響TENS 有效性的因素（如TENS 參數、電極、隨訪時間、受試人群基線特征、心理狀態、評估方法、試驗設計等），未來需要多學科、多中心、大規模的高質量RCT 研究，獲得不同數據并整合分析，建立疼痛與TENS相關的動態參數模型，實現個性化TENS 鎮痛診療。

綜上所述，TENS 療法作為一種經典又頗具潛力的非侵入技術，將造福更多病人，為臨床疼痛診療提供新策略。