Williams綜合征聽力學表現及其發生機制的研究進展

李芳芳 季釵

浙江大學醫學院附屬兒童醫院兒童保健科，國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心（杭州310003）

Williams綜合征（Williams Syndrome，WS）是由于7號染色體長臂近端（7q11.23）約1.5-1.8Mb基因微缺失所致累及多系統的神經發育障礙性疾病，發病率1/20000-1/7500[1]。該綜合征的臨床表現包括特殊面容、心血管疾病、結締組織異常、生長發育遲緩、精神發育遲滯等，常伴聽力損失[2]。Marler等[3]發現84%WS患者未能通過聽力篩查，大部分呈輕度聽力損失，但家人從不認為其有聽力問題并忽略對聽力方面的關注。但即便輕度聽力損失也會影響學習成績、噪聲下言語識別能力。原有發育障礙相關疾病者若同時有聽力損失可進一步加重現有的神經和認知功能缺陷[4]。且WS患者的語言和認知功能一直是相關領域中的研究熱點[5,6]，聽力損失可能會影響相關評估的結果，但這一點常被研究者忽略。此外，WS患者是一組病因學同質性人群，該人群約95%的缺失基因相同[7]，這為與基因缺失有關的聽力損失提供了了解缺失基因及其生理學、治療學問題的機會。因此掌握WS患者的聽力學表現及其發生機制顯得至關重要。本文對WS患者的聽力相關研究進行綜述，指出現有研究中的不足之處，望有助于全面了解WS患者的聽力學特征，為其臨床聽力學隨訪提供建議。

1 WS患者的聽力學表現

1.1 WS患者的純音測聽表現

純音測聽是臨床最常見的聽閾測試方法，可用于診斷聽力損失程度和性質。Marler等[8]報道63%學齡組（＜18歲）和92%成人組（≥18歲）WS患者純音測聽提示聽力損失，其中學齡組和成人組的感音神經性聽力損失發生率分別為59%和84%；Cherniske等[9]報道16名WS患者中12名有聽力損失，占75%，其中8名雙側輕至中度感音神經性聽力損失，1名單側高頻輕度感音神經性聽力損失，另外3名低頻和高頻感音神經性聽力損失或傳導性聽力損失；Gothelf等[10]發現WS患者純音測聽3KHz以上頻率的聽閾大于對照組，呈現出高頻輕度至中度感音神經性聽力損失，且75%發生在雙耳；Zarchi等[11]報道44名WS患者中聽力損失發生率為56.8%，多呈輕度，感音神經性、混合性、傳導性聽力損失發生率分別為26.1%、21.6%和9.1%；Barozzi等[12]對一組5-14歲WS患者進行長達10年的跟蹤隨訪，發現該組受試者聽力損失的發生率由初始的12.5%上升至30%，高頻聽力損失發生率由25%上升至80%，提示WS患者存在漸進性聽力下降。綜合以往研究結果看來，WS患者普遍存在雙耳輕度至中度感音神經性聽力損失，高頻區聽力損失常首先出現且程度有隨年齡增長加重的趨勢，部分伴有中耳功能異常者可見混合性或傳導性聽力損失。

1.2 WS患者的鼓室圖表現

鼓室圖結果可反映中耳功能，根據Jerger提出的鼓室圖分型分為A、Ad、As、B、C型圖。A型圖代表中耳功能正常；Ad型表現為峰壓正常但峰值過高，見于鼓膜、聽骨鏈活動度過大；As型表現為峰壓正常但峰值過低，見于聽骨鏈活動度差；B型圖平坦無峰，見于中耳積液；C型圖表現為峰壓值小于-100daPa，見于中耳負壓。Zarchi等[11]報道WS患者B、C型圖引出率分別為23%和8.1%耳；Barozzi等[13]報道WS患者23.5%耳引出B/C型圖；在其另一項針對5-14歲WS患者聽力10年縱向隨訪的研究中，第一次隨訪A、As、C型圖占比分別為68.8%、10.4%和20.8%耳，5年后第二次隨訪A、C型圖占比分別為89.6%和10.4%耳，10年后第三次隨訪A、As型圖占比分別為90%和10%耳[12]，C型圖比例逐步下降；Paglialonga等[14]報道聽力正常WS患者鼓室圖參數在正常范圍之內，但中耳峰壓值小于對照組。綜合以上鼓室圖表現看來，WS患者中耳功能異常發生率較高，大部分可能與中耳炎有關，但以往報道例數較少，難以區分兒童和成人的發生率差異，且中耳炎有嬰幼兒發病率高的特點[15]，因此目前研究不足以說明中耳炎是該綜合征的特征表現，不過WS患者聽力正常耳鼓室圖峰壓值偏低提示其中耳功能與普通人群存在一定差異。

1.3 WS患者的聲反射表現

聲反射是指在強聲刺激作用下中耳肌肉的反射性收縮，其作用在于增加中耳傳導系統的勁度，致其阻抗增加，從而起到衰減傳入聲音強度的作用。Paglialonga等[16]發現WS患者中鼓室圖A型、聽力正常者均可引出對側聲反射；但Gothelf等[10]發現WS患者同側聲反射缺失率明顯高于對照組，但其中10%WS患者有傳導性聽力損失，60%WS患者有高頻耳蝸性聽力損失；Attias等[17]發現62-86%WS患者無法引出同側和對側聲反射，缺失率明顯高于對照組，其中純音測聽正常者也不例外；Zarchi等[11]發現排除異常鼓室圖和聽力損失的影響后WS患者的同側聲反射缺失率仍明顯高于對照組。不同研究者報道的WS患者的聲反射表現有一定分歧，該現象與受試者中耳功能、耳蝸功能異常有關，抑或受到測試參數（例如同側/對側、測試音）和樣本量影響，因此仍需要進一步擴大樣本量、更精細的分組來進一步核實。目前結果提示聽力損失并非WS患者聲反射缺失的唯一原因，其可能存在先于聽力下降的聲反射異常。

1.4 WS患者的耳聲發射表現

耳聲發射是產生于耳蝸、經聽骨鏈傳導引起鼓膜振動而在外耳道記錄到的聲信號，能反映外耳-中耳-內耳這部分傳導路徑的完整性，主要用于評價耳蝸功能。Gothelf等[10]發現WS患者畸變產物耳聲發射振幅低于對照組，中高頻尤甚，提示耳蝸毛細胞功能受損，以基底回部位損傷較為嚴重。Barozzi等[13]發現WS患者中聽力正常耳瞬態聲誘發性耳聲發射（transient evoked otoacoustic emissions，TEOAE）缺失率為56.2%，感音神經性聽力損失耳TEOAE均未引出；Paglialonga等[16]發現聽力正常WS患者TEOAE幅值低于對照組，所誘發反應的潛伏期延長，提示耳蝸功能受損。從以上研究報道的WS患者的耳聲發射結果看來，該人群普遍存在耳蝸功能受損，即使現階段純音測聽表現正常者也已有耳蝸功能受損跡象。

1.5 WS患者的腦干聽覺誘發電位表現

腦干聽覺誘發電位是聲刺激作用下由頭顱表面記錄到的生物電現象。其各個波潛伏期和振幅可反映聽神經纖維的傳導速度和神經元的同步化效應。Barozzi等[13]對14名聽力正常的WS患者進行腦干聽覺誘發電位測試，發現其Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期和波間期均在正常值范圍之內；但Gothelf等[10]發現WS患者Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期均延長，波間期未見異常。兩者結果差異可能源于Golthelf的受試人群中10%有傳導性聽力損失導致了整體潛伏期的延長，抑或WS患者聽神經與耳蝸連接的突觸部位異常，只是目前研究例數過少不足以得出有效結論。不過兩項研究均排除了WS患者蝸后病變的可能性。有關WS患者腦干聽覺誘發電位的研究相對較少，仍需要進一步擴充。

2 WS患者聽力學特征異常發生機制

2.1 遺傳學機制

2.1.1 ELN基因缺失：ELN基因位于WS患者的基因缺失區域，其編碼的結構彈性蛋白，是各個器官結締組織中彈性纖維的重要成分。中耳鼓膜、咽鼓管、聽骨鏈肌腱、圓窗膜和內耳基底膜的正常發育和功能都離不開彈性蛋白[18]。ELN基因缺失對WS患者的中耳功能的影響可能表現在：①咽鼓管因彈性蛋白密度低下張力減退，當腭帆張肌收縮時候無法有效打開，將中耳分泌物向下引流能力減退，易引發中耳炎，影響聲音傳入和內耳信號輸出；②彈性蛋白不足導致鼓膜、鐙骨肌腱勁度增大，致使聲音傳遞受阻，由此出現異常鼓室圖、耳聲發射、聲反射和傳導性聽力損失。另外，彈性蛋白缺乏可導致基底膜勁度增加、血管壁增厚和血管狹窄[19]，在內耳可能表現為：①基底膜勁度增加，當聲音傳入時基底膜和蓋膜的剪切運動強度下降，影響耳蝸內機械能-電能的轉化和毛細胞信號轉導；②血管壁增厚和血管狹窄引起耳蝸的血液灌注不足，導致毛細胞缺氧、死亡，從而出現感音神經性聽力損失的相關表現。

2.1.2 LIMK1基因缺失：LIMK1基因位于WS患者的基因缺失區域，編碼調節肌動蛋白重組的絲氨酸/蘇氨酸激酶基因，表達量下降可導致肌動蛋白的活動度下降。Matsumoto等[20]發現該基因在耳蝸外毛細胞胞體中表達，LIMK1介導的cofilin磷酸化可抑制肌動蛋白解聚活性，增加外毛細胞的電能動性和細胞長度。LIMK1缺乏可導致外毛細胞的電能動性下降和細胞縮短。電能動性下降可引起基底膜整體振動減弱繼而造成耳蝸放大器的增益下降，出現聽力損失。而外毛細胞縮短后蓋膜和內毛細胞之間的距離會一并縮短，當基底膜和蓋膜剪切運動時內毛細胞靜纖毛容易與蓋膜上的Hensen帶產生摩擦，增加纖毛束機械損傷的風險，這或許是WS患者聽力漸進性下降的原因之一[21]。

2.1.3 GTF2IRD1基因缺失：GTF2IRD1基因位于WS患者的基因缺失區域，編碼的轉錄因子Ⅱ是一種多功能的轉錄因子，可影響WS患者的顱面部形態和神經認知特征，該基因在WS患者聽覺方面的影響尚處于探索階段。Canales等[22]發現GTF2IRD1基因在小鼠耳蝸外毛細胞及支持細胞、血管紋、螺旋緣、齒間細胞等耳蝸結構中表達。該基因敲除小鼠的腦干聽覺誘發電位潛伏期正常但閾值上升、DPOAE閾值上升、輸入/輸出曲線較野生型小鼠平坦，提示耳蝸功能受損。在該研究中小鼠感音神經性聽力損失程度較輕，且組織學觀察未見耳蝸結構有明顯破壞，因此懷疑病變部位主要在外毛細胞或是耳蝸內其他有GTF2IRD1基因表達的細胞。例如齒間細胞缺陷時可能導致CEACAM16產出不足[23]而出現感音神經性聽力損失[24]；抑或血管紋邊緣細胞和支持細胞缺陷可能通過破壞蝸內鉀離子循環[25]影響蝸內電位導致耳蝸放大功能受損出現感音神經性聽力損失。

2.1.4 其他基因：WS患者常見缺失的FZD9和STX1A基因也在耳蝸中表達。FZD9在成熟螺旋神經節神經元神經突再生中發揮著重要調節作用[26]，STX1A在內外毛細胞中均有表達，可能與Corti's器的突觸活動有關[27]。這兩種基因缺失都可能影響到WS患者的聽覺表現，但這類假說尚無研究驗證。值得注意的是，WS患者的臨床表現并不是基因與表型之間簡單的匹配關系，更可能是一種復雜的相互作用的關系，其聽力學表現可能是多基因缺失聯合所致。

2.2 噪聲保護機制損傷

健康人耳有兩種噪聲保護機制來減輕噪聲對聽力的傷害，分別是聲反射和內側橄欖耳蝸束（medial olivocochlear，MOC）的輸出抑制。如上所述，聽力正常的WS患者存在聲反射缺失現象，因此在強聲到達耳部時中耳肌肉未能出現反射性收縮，無法衰減傳導入內耳的聲強，失去了噪聲保護的一道門檻，容易出現聽力損失。而這種缺失可能源于：①面神經傳導阻滯：WS患者普遍顱骨增厚[28]，其中可能涉及面神經管畸形，導致面神經傳導阻滯。面神經鐙骨肌支為聲反射反射弧的傳出神經，該異常可影響聲反射；②傳入神經異常：部分WS患者腦干聽覺誘發電位Ⅰ波潛伏期延長，說明其可能存在聽神經與耳蝸連接的突觸部位異常，導致聲反射缺失。另一方面，MOC傳出神經纖維與外毛細胞形成突觸并釋放乙酰膽堿抑制外毛細胞的能動性以調節耳蝸的放大增益。Marler等[8]發現WS患者MOC的抑制效應減弱，致使聽力易受噪聲影響。這種MOC抑制效應減弱或許與WS患者的基因缺失有關，抑或與耳蝸毛細胞功能障礙有關，仍待進一步研究。

3 以往研究的不足之處

3.1 聽力損失定義不統一

Barozzi等[13]在研究中設定的聽力損失標準為平均聽閾>15dB HL或視覺強化測試平均聽閾>20dB HL；Marler等[3]設定成人組（＞21歲）任一頻率聽閾>20dB HL為異常，學齡組（≤21歲）任一頻率聽閾>15dB HL為異常；在其另一項研究中[8]設定學齡組（＜18歲）任一頻率聽閾>20dB HL為異常，成人組（≥18歲）任一頻率聽閾超過ISO發布的正常值則為異常；Zarchi等[11]則以平均聽閾≥25dB HL作為判定聽力損失的異常標準。不同的年齡段劃分方式、不同的聽力損失判定標準導致所獲聽力損失的發生率存在較大差異。

3.2 中耳功能的診斷不明確

絕大部分WS患者鼓室圖測試采用了226Hz探測音，但該頻率探測音對輕微的中耳積液并不敏感[29]，可能導致部分中耳炎患者納入到鼓室圖正常分組內，影響其他檢查結果和病變部位的判別。隨著目前中耳疾病診斷的技術不斷進步，今后可考慮采用低高頻組合或寬頻鼓室圖技術[30]應用于WS患者的中耳功能測試。

3.3 聽力學檢查不全面

目前尚缺乏完整的WS患者聽力學隨訪研究結果的報道。以往研究所監測的項目往往只有純音測聽、聲導抗、耳聲發射、腦干聽覺誘發電位中的幾種，例如有聲反射和耳聲發射結果，但并未描述受試者的純音測聽、鼓室圖情況，所得聲反射/耳聲發射缺失的結果無法判斷聽覺傳導哪一環節出現問題，由此所得結論缺乏說服力，不能反映完整的聽覺水平。

4 展望

4.1 聽力隨訪的重要性

由于WS患者存在漸進性聽力下降，對其定期進行聽力學診斷性評估十分必要。目前缺乏WS患者的聽力學跟蹤隨訪研究，尚不了解聽力損失發生年齡及其損失進程。過去常認為是WS疾病本身導致的一些行為、注意力和學習缺陷是否在一定程度上源于聽力損失也不得而知。已有的研究結果提示：WS患者普遍存在聽力異常，甚至即使未出現臨床可診斷的聽力損失，其仍可能已有耳蝸功能損傷。但到目前為止，我們還沒有可靠的標準來識別那些日后會出現聽力損失的WS患者。因此建議WS患者應常規隨訪純音測聽（無法配合者測試腦干聽覺誘發電位）、鼓室圖、聲反射、耳聲發射（包含輸入輸出曲線）等，了解其聽力損失的發生時間、隨年齡的變化情況，尤其是對于表現為聽力正常的WS患者，應測試是否存在耳蝸功能損傷及其后續的變化情況。

4.2 適當的聽覺干預

因WS患者有視覺空間感知能力缺陷，其教育和職業發展相較于普通人更依賴聽覺信息，所以對該人群應根據聽力評估結果選擇合適的干預策略：例如聽損程度輕微者可先嘗試改善家庭聆聽環境、個人無線調頻系統、課堂優先座位等；對輕度至重度聽力損失者可考慮助聽器[31]等放大系統。