藥品冷鏈驗(yàn)證和冷鏈儲(chǔ)運(yùn)中的盲點(diǎn)及對(duì)策探索

夏聰華，楊 悅

（1. 華東醫(yī)藥紹興有限公司，浙江 紹興 312000； 2. 杭州中美華東制藥有限公司，浙江 杭州 310005）

冷鏈藥品對(duì)溫度敏感，若暴露在高于其儲(chǔ)存條件的溫度會(huì)導(dǎo)致提前失效或變質(zhì)［1］，甚至釀成醫(yī)療事故。我國(guó)藥品冷鏈產(chǎn)業(yè)已具有一定規(guī)模，但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，冷鏈保障水平總體仍較落后［2］。山東疫苗事件［3］中，大量疫苗未經(jīng)嚴(yán)格溫度控制在全國(guó)24 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市流通，造成巨大的安全風(fēng)險(xiǎn)，引起廣泛的社會(huì)關(guān)注，也暴露了嚴(yán)重的藥品冷鏈儲(chǔ)運(yùn)問題。2013 年版《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范》）極大地推動(dòng)了藥品冷鏈物流技術(shù)和管理方法的發(fā)展。《規(guī)范》要求對(duì)冷鏈設(shè)施設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，確保冷鏈全程不斷鏈。在此基礎(chǔ)上，2018年5 月1 日起實(shí)施的《醫(yī)藥產(chǎn)品冷鏈物流溫控設(shè)施設(shè)備驗(yàn)證性能確認(rèn)技術(shù)規(guī)范》［4］進(jìn)一步規(guī)范冷鏈驗(yàn)證環(huán)節(jié)。經(jīng)過多年的實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，在冷鏈驗(yàn)證和冷鏈儲(chǔ)運(yùn)過程中依然存在一些重要內(nèi)容，國(guó)家相關(guān)文件未明確，且當(dāng)前探索極少［5-7］。這些內(nèi)容是實(shí)際工作中易被忽視的盲點(diǎn)。為此，將這些盲點(diǎn)歸納并進(jìn)行了有效探索。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 溫度分布數(shù)據(jù)的全面呈現(xiàn)

《規(guī)范》及國(guó)標(biāo)對(duì)溫度分布情況的關(guān)注點(diǎn)主要集中在溫度超標(biāo)點(diǎn)位上，而對(duì)溫度合格點(diǎn)位基本上不予分析。但在冷鏈儲(chǔ)運(yùn)管理系列中，僅知溫度超標(biāo)區(qū)域無法滿足需要。溫度偏高、偏低區(qū)域及波動(dòng)幅度等信息都非常重要。

繪制溫度散點(diǎn)圖，可全面展示上述信息，且散點(diǎn)圖能利用常用的Excel 軟件進(jìn)行繪制，實(shí)際操作性較好。以某冷庫(kù)部分點(diǎn)位的溫度數(shù)據(jù)匯總圖（圖1）為例，分析可見，該冷庫(kù)17 個(gè)點(diǎn)位的溫度信息匯聚在1 張曲線圖中，讀者無法分辨曲線對(duì)應(yīng)的點(diǎn)位，僅能勉強(qiáng)得出是否存在溫度超標(biāo)點(diǎn)位。用Excel 軟件匯總數(shù)據(jù)后，得到溫度波動(dòng)數(shù)據(jù)（見表1）。以點(diǎn)位編號(hào)為橫坐標(biāo)、溫度為縱坐標(biāo)、點(diǎn)位溫度標(biāo)準(zhǔn)差為誤差線，繪制溫度散點(diǎn)圖（見圖2）。

圖1 溫度數(shù)據(jù)匯總圖

表1 溫度波動(dòng)數(shù)據(jù)匯總表（℃）

圖2 溫度均值散點(diǎn)圖

由圖2 可直觀獲取以下信息：1）每個(gè)點(diǎn)位的平均溫度；2）每個(gè)點(diǎn)位的波動(dòng)幅度，誤差線的長(zhǎng)短反映點(diǎn)位溫度的波動(dòng)幅度，波動(dòng)幅度越小，溫度越穩(wěn)定；3）庫(kù)房整體的平均溫度；4）反映日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)位的預(yù)警能力，該庫(kù)日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)位T1、T2處于溫度波動(dòng)較大的區(qū)域，且T1的平均溫度較高，T2的平均溫度較低，故能起到良好的超溫預(yù)警作用。通過散點(diǎn)圖得出的結(jié)論，可用于冷鏈儲(chǔ)運(yùn)的實(shí)際指導(dǎo)，如：1）把拆零的貨品放置在溫度穩(wěn)定區(qū)域，而把整件貨品放置在溫度波動(dòng)大的區(qū)域或把待驗(yàn)區(qū)、復(fù)核區(qū)設(shè)置在溫度波動(dòng)大的區(qū)域，減少藥品超溫風(fēng)險(xiǎn)；2）根據(jù)點(diǎn)位的波動(dòng)情況布置日常溫度監(jiān)測(cè)點(diǎn)；3）根據(jù)各個(gè)點(diǎn)位的溫度特征調(diào)整溫控參數(shù)。

2 溫度分布均勻性評(píng)價(jià)及冷點(diǎn)、熱點(diǎn)的確定

驗(yàn)證保溫箱的溫度分布時(shí)，常僅確認(rèn)箱內(nèi)溫度是否超標(biāo)，而不分析溫度均勻性［8-11］。國(guó)標(biāo)以所有點(diǎn)位的最高溫和最低溫的差值的平均值評(píng)價(jià)溫度分布的均勻性［4］。該評(píng)價(jià)方法雖簡(jiǎn)潔，但掩蓋了不同區(qū)域、不同點(diǎn)位的特點(diǎn)，不夠全面和直觀。繪制溫度散點(diǎn)圖，可全面、直觀地呈現(xiàn)溫度均勻性。

統(tǒng)計(jì)學(xué)置信區(qū)間的顯著性水平“a”一般不大于0.1，即偏離的概率不大于10%［12］。參考這個(gè)參數(shù)，以藥品冷藏庫(kù)（2 ～ 10 ℃）最高溫度的 10% （即 1 ℃ ）為標(biāo)準(zhǔn)溫度分布均勻性。若庫(kù)內(nèi)點(diǎn)位的最大平均溫差小于1 ℃，則認(rèn)為該庫(kù)溫度均勻性非常好。最大溫差為1 ～2 ℃，判定溫度均勻性一般；若最大溫差大于2 ℃，判定溫度均勻性欠佳。以表示庫(kù)房的平均溫度，+0.5”為均勻性評(píng)價(jià)的上限，-0.5”為下限；平均溫度高于上限點(diǎn)位為相對(duì)的“熱點(diǎn)”，平均溫度低于下限點(diǎn)位為相對(duì)“冷點(diǎn)”。以點(diǎn)位編號(hào)為橫坐標(biāo)、溫度值為縱坐標(biāo)、繪制溫度均勻性評(píng)價(jià)散點(diǎn)圖（見圖3）。

圖3 溫度均勻性評(píng)價(jià)散點(diǎn)圖

由表 1 可見，最高溫為 3.84 ℃，最低溫為 2.77 ℃，差值大于1 ℃且小于2 ℃，因此該庫(kù)的溫度分布均勻性一般。由圖3 可見，無點(diǎn)位超過上限，因此無相對(duì)熱點(diǎn)。點(diǎn)位3.3、4.1、T2低于下限，因此這 3 個(gè)點(diǎn)位為相對(duì)冷點(diǎn)。

通過溫度分布均勻性評(píng)價(jià)圖，找出“冷點(diǎn)”和“熱點(diǎn)”，可較準(zhǔn)確地指導(dǎo)日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)位的布置。此外，也可用來分析冷庫(kù)的溫控狀況，如大型冷庫(kù)，“冷點(diǎn)”和“熱點(diǎn)”所對(duì)應(yīng)的制冷機(jī)組的參數(shù)設(shè)置或硬件狀態(tài)可能存在不足。

3 保溫箱箱體保溫性能的判斷

《規(guī)范》及國(guó)標(biāo)都要求對(duì)保溫箱的保溫效果進(jìn)行驗(yàn)證，但對(duì)箱體的性能測(cè)試均未提及。保溫箱由箱體和蓄冷劑構(gòu)成，箱體的隔熱性能是保溫性能的基礎(chǔ)，若箱體出現(xiàn)裂隙、隔熱層進(jìn)水或破壞、隔熱材料老化等情況，則無法保證保溫效果，故了解箱體的保溫性能非常重要。保溫箱去除蓄冷劑進(jìn)行空箱測(cè)試。取溫度記錄儀布置在箱體的中心位置，密封箱體后移入冷庫(kù)。通過測(cè)試箱內(nèi)溫度下降情況可判斷箱體的保溫性能。現(xiàn)以3 個(gè)不同廠家保溫箱的溫度下降曲線圖（見圖4）為例分析，3 號(hào)箱的溫度下降最快，1 號(hào)箱的溫度下降速率顯著低于其他2 個(gè)保溫箱。故1 號(hào)保溫箱的保溫效果最好。箱體保溫性測(cè)試有實(shí)用指導(dǎo)意義。如采購(gòu)保溫箱時(shí)，可測(cè)試眾多保溫箱箱體的保溫性能，快速篩選出性能最好的保溫箱。也可用于測(cè)試同廠家、同規(guī)格但不同批次的保溫箱的性能是否有差異。此外，該測(cè)試可快速篩選出在日常使用中因搬運(yùn)和碰撞而造成的肉眼不可見的箱體破裂、鎖扣松動(dòng)的保溫箱。

圖4 箱體保溫性能比較測(cè)試溫度曲線圖

4 蓄冷劑性能的判斷

蓄冷劑的冷量釋放特性對(duì)于保溫箱的溫度分布及最長(zhǎng)運(yùn)輸時(shí)間都有決定性作用，因此有必要測(cè)試蓄冷劑性能。將蓄冷劑放置在保溫箱內(nèi)或普通紙箱內(nèi)（見圖5）。為確保測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性，應(yīng)排除以下干擾因素：1）所有保溫箱或紙箱應(yīng)進(jìn)行箱體保溫性能測(cè)試且保溫性能無顯著差異；2）不同蓄冷劑應(yīng)質(zhì)量相同或體積相同并平鋪于保溫箱底部；3）蓄冷劑應(yīng)凍制及化霜完成；4）蓄冷劑的量不應(yīng)過少，防止溫度變化過于微弱，導(dǎo)致誤差增加；5）溫度監(jiān)測(cè)點(diǎn)應(yīng)布置在蓄冷劑正上方空間的中心位置且不可離蓄冷劑過近，減少蓄冷劑局部溫度的影響。依法測(cè)試A、B 2 種冰袋型蓄冷劑的性能，得到溫度上升曲線（見圖6）。

圖5 蓄冷劑性能測(cè)試布點(diǎn)圖

圖6 蓄冷劑性能比較測(cè)試溫度曲線圖

由圖6 可見，箱內(nèi)溫度在維持一段時(shí)間的穩(wěn)定后出現(xiàn)了較快上升，在整個(gè)過程中，B 冰袋的溫度均明顯低于A 冰袋，表明2 種蓄冷劑的冷量釋放存在較明顯的差異，因此兩者性能有差異，不應(yīng)混用或相互替代使用。蓄冷劑性能測(cè)試，可用于判斷不同蓄冷劑是否可代替使用，也可用于分析和評(píng)估新采購(gòu)蓄冷劑的保溫效果，以及分析保溫箱超溫情況。

5 收貨時(shí)間測(cè)試

在日常冷鏈儲(chǔ)運(yùn)過程中，冷鏈藥品從冷藏車轉(zhuǎn)移到冷庫(kù)的過程（即收貨過程）易出現(xiàn)溫度短暫超標(biāo)。原因主要有：1）冷藏車開門，冷庫(kù)開門；2）冷藏車無法與冷庫(kù)實(shí)現(xiàn)無縫對(duì)接；3）收貨區(qū)的溫度通常高于藥品的儲(chǔ)存條件。若收貨時(shí)間過長(zhǎng)，藥品長(zhǎng)時(shí)間處于溫度超標(biāo)環(huán)境中，可能造成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。因此有必要對(duì)收貨過程中藥品的溫度變化進(jìn)行測(cè)試。以溫度監(jiān)測(cè)儀模擬藥品，在溫度監(jiān)測(cè)儀外套一層塑料袋模擬藥品的鋁箔，放入藥品的小盒中，再放入藥品的外包箱中，將外箱密封后，放置在收貨區(qū)，分析其溫度變化。可進(jìn)行挑戰(zhàn)測(cè)試，即選擇企業(yè)所經(jīng)營(yíng)藥品中包裝材料最薄的品種測(cè)試，得溫度曲線（見圖7）。

由圖7 可知，箱外環(huán)境溫度（收貨區(qū)溫度）在12 ℃附近，9：48 開始測(cè)試，至 10：12 箱內(nèi)溫度超過 8 ℃ 。因此在不高于12 ℃的環(huán)境中收貨，收貨時(shí)間應(yīng)不超過24 min。對(duì)于建造在陰涼庫(kù)內(nèi)的冷庫(kù)或冷庫(kù)與收貨區(qū)存在一定距離的情況，可采用上述測(cè)試確認(rèn)合適的收貨時(shí)間或出庫(kù)發(fā)貨時(shí)間。此外，對(duì)于所有短暫性的溫度超標(biāo)情況，如冷庫(kù)內(nèi)短暫的溫度超標(biāo)、冷藏車內(nèi)短暫的波動(dòng)性超溫、冷藏車短暫的開門操作導(dǎo)致的超溫，也可用該方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

6 小結(jié)

本研究中發(fā)現(xiàn)了冷鏈驗(yàn)證和冷鏈儲(chǔ)運(yùn)過程中的國(guó)家法規(guī)未明確但對(duì)企業(yè)至關(guān)重要的幾個(gè)盲點(diǎn)，并利用公司現(xiàn)有冷鏈設(shè)施和驗(yàn)證設(shè)備進(jìn)行了探索性測(cè)試。

驗(yàn)證工作不能僅滿足于完成法規(guī)要求的內(nèi)容，而應(yīng)從驗(yàn)證數(shù)據(jù)中挖掘出更多的信息服務(wù)于冷鏈操作。如利用Excel 軟件繪制散點(diǎn)圖，就能從幾十個(gè)點(diǎn)位的數(shù)據(jù)匯總表里挖掘出每個(gè)點(diǎn)位的平均溫度、每個(gè)點(diǎn)位的溫度波動(dòng)、整體平均溫度等數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)對(duì)冷鏈儲(chǔ)運(yùn)有實(shí)際指導(dǎo)價(jià)值，如溫度波動(dòng)大、平均溫度高的區(qū)域可不放置藥品或用于設(shè)置待驗(yàn)區(qū)、復(fù)核區(qū)，以減少藥品超溫風(fēng)險(xiǎn)［12］。

冷鏈驗(yàn)證也是一種有效的風(fēng)險(xiǎn)防控手段。在日常操作中應(yīng)注意風(fēng)險(xiǎn)信息的收集，在驗(yàn)證中設(shè)計(jì)科學(xué)的試驗(yàn)測(cè)試風(fēng)險(xiǎn)控制方法。如冷鏈?zhǔn)肇浐退幤忿D(zhuǎn)車過程常暴露于高溫環(huán)境中造成超溫風(fēng)險(xiǎn)。這類風(fēng)險(xiǎn)大多由實(shí)際操作者收集，但無可參照的驗(yàn)證方法，因此有必要設(shè)計(jì)科學(xué)、可行的試驗(yàn)方法探索風(fēng)險(xiǎn)控制措施。本研究中設(shè)計(jì)了挑戰(zhàn)試驗(yàn)，找到了收貨、轉(zhuǎn)車等短暫暴露在高溫環(huán)境中的風(fēng)險(xiǎn)控制方法，有效地減少了超溫風(fēng)險(xiǎn)。

科學(xué)思維是冷鏈驗(yàn)證須具備的基本素養(yǎng)。如保溫箱的保溫性能受到箱體和蓄冷劑的綜合作用，若不進(jìn)行單獨(dú)測(cè)試，就可能無法準(zhǔn)確找出保溫箱超標(biāo)的原因。故需科學(xué)設(shè)計(jì)箱體和蓄冷劑的系列驗(yàn)證內(nèi)容，從而為準(zhǔn)確找出超標(biāo)原因奠定基礎(chǔ)。

總之，冷鏈驗(yàn)證工作可對(duì)實(shí)際運(yùn)營(yíng)起到指導(dǎo)操作、防范風(fēng)險(xiǎn)、提升水平的作用，日常運(yùn)營(yíng)中應(yīng)不斷總結(jié)存在的不足和盲點(diǎn)，并利用科學(xué)的方法進(jìn)行分析和探索，以減少冷鏈風(fēng)險(xiǎn)，有效提升冷鏈管理水平，且驗(yàn)證人員需具備一定的科學(xué)分析能力和試驗(yàn)技能。