內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)治療早期胃癌和癌前病變的療效以及對(duì)血清胃蛋白酶原的影響

宋 超 張永歡 黃 莉

(兵器工業(yè)五二一醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西省西安市 710065，電子郵箱：aytecxm@163.com)

早期胃癌是病變僅存在于黏膜層、黏膜下層且未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃部癌變。因臨床多無(wú)癥狀或癥狀輕微，多數(shù)早期胃癌患者常易錯(cuò)過(guò)治療良機(jī)[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，早期胃癌及癌前病變(下稱早期胃癌-癌前病變)的檢出率逐漸增高，越來(lái)越多的早期胃癌患者得到及時(shí)治療[2]。對(duì)于早期胃癌-癌前病變，既往多采用根治性切除術(shù)治療，該手術(shù)雖可切除病變，提高患者生存率，但存在創(chuàng)傷大、破壞胃解剖結(jié)構(gòu)、術(shù)后并發(fā)癥多等缺點(diǎn)[3]。目前，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)、內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)已成為臨床治療早期胃癌-癌前病變的主要選擇，兩者不但可徹底切除病變，且具有創(chuàng)傷小、胃解剖結(jié)構(gòu)損傷小、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)[4]。本研究探討ESD、EMR治療早期胃癌-癌前病變的療效及對(duì)血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月至2015年12月于我院就診的124例早期胃癌-癌前病變患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)內(nèi)鏡下組織活檢確診為早期胃癌-癌前病變患者；有ESD、EMR適應(yīng)證者；知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有手術(shù)、麻醉禁忌證患者；凝血功能異常患者；病變侵犯固有肌層患者；重要臟器功能異常患者；合并其他惡性腫瘤患者；免疫抑制或免疫性疾病患者；合并其他重癥慢性疾病患者；依從性差者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為ESD組和EMR組，每組62例。另選取同期于我院行健康體檢的62例健康者為對(duì)照組。3組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 ESD組：患者取側(cè)臥位，緩慢推注舒芬太尼0.15 μg/kg，靜脈持續(xù)輸注丙泊酚2 mg/(kg·h)。麻醉成功后，病變表面噴灑0.4%靛胭脂進(jìn)行染色以界定病變范圍，于病灶周圍0.5 cm處，采用氬離子凝固術(shù)行電凝標(biāo)記，標(biāo)記間隔0.2 cm。以腎上腺素、甘油果糖及生理鹽水混合液于電凝標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)多點(diǎn)注射，2 mL/次，以確保病變完全隆起。使用Hook刀或IT刀沿電凝標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)切開(kāi)，直至黏膜下層，沿切開(kāi)邊緣行黏膜下剝離，期間間斷將混合液注射至黏膜下，確保病變黏膜充分抬起，以完整切除病灶。剝離時(shí)電凝止血，確保視野清晰，病灶完整剝離后，認(rèn)真檢查創(chuàng)面，電凝處理較大血管，避免活動(dòng)性出血，并將糖鋁膠噴灑于創(chuàng)面，避免遲發(fā)性出血。切除組織后送檢。術(shù)后給予抗感染、飲食干預(yù)等常規(guī)處理。

1.2.2 EMR組：患者取側(cè)臥位，緩慢推注舒芬太尼0.15 μg/kg，靜脈持續(xù)輸注丙泊酚2 mg/(kg·h)。麻醉成功后，于病灶周圍0.5 cm行電凝標(biāo)記，標(biāo)記間隔0.2 cm。于電凝標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)以生理鹽水多點(diǎn)注射，以確保病變完全隆起。小病灶行圈套器切除，大病灶行透明帽法切除，將透明帽套于內(nèi)鏡前端，并將高頻圈套器安裝于透明帽內(nèi)，通過(guò)負(fù)壓持續(xù)吸引將病灶黏膜吸引至透明帽內(nèi)，待電凝標(biāo)記點(diǎn)內(nèi)組織完全吸入透明帽后將圈套器收緊，停止負(fù)壓吸引，將圈套器收緊，電凝切除。創(chuàng)面處理及其他操作同ESD組。

1.3 觀察指標(biāo) (1)患者病變切除情況[5]。整塊切除：內(nèi)鏡下病灶被整塊切除且獲得單塊標(biāo)本；治愈性切除：達(dá)到完全切除(病灶整塊切除)且無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；基底病灶殘余：術(shù)后6個(gè)月內(nèi)原切除部位及周圍1 cm內(nèi)病理發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。(2)術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中穿孔及住院時(shí)間。失血量(g)=吸凈全部失血后的紗布重量(g)-干紗布重量(g)，1 g=1 mL。(3)血清PGⅠ、PGⅡ水平以及PGⅠ/PGⅡ比值：采集對(duì)照組體檢時(shí)、兩組患者術(shù)前及術(shù)后7 d空腹靜脈血5 mL于抗凝管內(nèi)，3 500 r/min離心5 min取上層血清置于冰箱內(nèi)待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)PGⅠ、PGⅡ水平(試劑盒廠家：北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司；批號(hào)：201311051405,201312091409)，均嚴(yán)格遵循試劑盒操作步驟進(jìn)行。(4)兩組患者均隨訪3年，如患者死亡隨訪自然終止，觀察患者術(shù)后并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率及術(shù)后1年、3年生存情況。術(shù)后3、6、12個(gè)月行胃鏡及腫瘤標(biāo)志物復(fù)查，若發(fā)現(xiàn)新病灶和腫瘤標(biāo)志物異常則認(rèn)定為復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病變切除情況比較 ESD組治愈性切除率、整塊切除率均高于EMR組，基底病灶殘余率低于EMR組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。兩組均未見(jiàn)切緣陽(yáng)性病例。

表2 兩組患者病變切除情況比較[n(%)]

2.2 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 ESD組手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間均長(zhǎng)于EMR組，術(shù)中出血量多于EMR組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較(x±s)

2.3 3組血清PGⅠ、PGⅡ水平以及PGⅠ/PGⅡ比值比較 ESD組、EMR組術(shù)前PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值均低于對(duì)照組，而PGⅡ水平高于對(duì)照組(均P<0.05)，但ESD、EMR組PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；術(shù)后7 d，ESD、EMR組PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值均較術(shù)前升高，PGⅡ較術(shù)前降低(均P<0.05)；與ESD組術(shù)后水平和對(duì)照組比較，EMR組術(shù)后PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ比值降低，而PGⅡ水平升高(均P<0.05)，但ESD組術(shù)后上述指標(biāo)與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組PGⅠ、PGⅡ水平和PGⅠ/PGⅡ比值比較(x±s)

組別nPGⅠ/PGⅡ比值術(shù)前術(shù)后7 dt值P值ESD組622.66±0.28a5.91±0.6038.650<0.001EMR組622.67±0.27a4.07±0.41ac22.455<0.001對(duì)照組626.15±0.626.15±0.62—— F值1 405.654263.954P值 <0.001<0.001

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率及術(shù)后生存情況比較 兩組患者均完成隨訪。ESD組并發(fā)癥總發(fā)生率、復(fù)發(fā)率均低于EMR組，術(shù)后3年生存者比例高于EMR組(P<0.05)，但兩組術(shù)后1年生存者比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和術(shù)后生存情況比較[n(%)]

3 討 論

早期發(fā)現(xiàn)并完整切除病灶是成功治療胃癌、降低復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵[6]。ESD、EMR常用于治療無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌-癌前病變患者，兩者微創(chuàng)且可以切除或剝離病灶[7]。研究顯示，EMR不僅可切除局部病變黏膜，抑制病變發(fā)展或轉(zhuǎn)移，且可獲得較好的組織進(jìn)行病理檢查，以明確病變性質(zhì)、范圍[8]。但因透明帽或圈套器限制，對(duì)于病變直徑≥2 cm的患者則難以一次性切除，需行分片黏膜切除，而分片黏膜切除可導(dǎo)致切除不徹底或病灶殘留[9]。此外，應(yīng)用EMR行黏膜、肌層分離時(shí)，腫瘤細(xì)胞常易被注射針頭帶送到更深部位，導(dǎo)致手術(shù)不徹底，致使術(shù)后復(fù)發(fā)[10]。ESD是建立在EMR基礎(chǔ)上的新型內(nèi)鏡技術(shù)，可經(jīng)IT刀、Hook刀及Dual刀等工具完整切除病灶，一次性剝離病變黏膜，通常不會(huì)殘留病灶[11]。ESD可切至黏膜下層，并逐步進(jìn)行剝離切除，可一次性切除較大病變[12]。相關(guān)專家共識(shí)認(rèn)為，ESD的治療范圍較EMR更為廣泛，可治療EMR術(shù)后復(fù)發(fā)或再次行EMR治療困難的黏膜病變患者。此外，ESD的視野較EMR更為開(kāi)闊，術(shù)中操作也較為便捷，更利于徹底切除病灶[13]。但因ESD切除范圍較深，尤其是對(duì)于直徑>2 cm的病灶，操作更為復(fù)雜，故易常導(dǎo)致術(shù)中穿孔及出血[14]。研究表明，病變位置、深度及大小是導(dǎo)致ESD術(shù)中穿孔的重要因素[15]。對(duì)于術(shù)中較小穿孔，通常使用止血鋏進(jìn)行處理，結(jié)束手術(shù)時(shí)將胃內(nèi)空氣吸凈，給予胃腸減壓，防止胃液侵蝕，術(shù)后給予抑酸、禁食等可促使穿孔痊愈[16]。為預(yù)防穿孔，術(shù)前需行超聲內(nèi)鏡檢查，準(zhǔn)確判斷病灶侵犯深度，并于切除前給予黏膜下充分注射，以確保病灶隆起，若經(jīng)反復(fù)注射黏膜隆起仍不充分者，則證明病灶侵襲范圍已至固有肌層，需停止操作[17]。為避免出血，術(shù)中操作需輕柔，對(duì)于可見(jiàn)小血管需立即處理，結(jié)束切除前需盡量減少使用止血鉗，避免干擾視野導(dǎo)致進(jìn)一步出血[18]。本研究結(jié)果顯示，ESD組治愈性切除率、整塊切除率、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間均高于或長(zhǎng)于EMR組，術(shù)中出血量多于EMR組。這提示ESD可有效地提高早期胃癌-癌前病變切除率，但因手術(shù)操作難度、病灶切除范圍均較大，導(dǎo)致手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間較長(zhǎng)、出血量大。

PG為胃蛋白酶前體，包括PGⅠ、PGⅡ等亞群，血清PG水平可準(zhǔn)確反映胃黏膜功能狀態(tài)[19]。其中，PGⅠ由胃底主細(xì)胞分泌，可準(zhǔn)確反映胃壁細(xì)胞數(shù)量和胃酸分泌的關(guān)系，胃黏膜萎縮及胃酸分泌減少可導(dǎo)致PGⅠ水平降低[20]。胃癌發(fā)生后，在致癌因子干預(yù)下，胃底主細(xì)胞喪失分泌PGⅠ的能力[21]。PGⅡ由胃竇部腺體分泌，其水平較為穩(wěn)定。 PGⅠ、PGⅡ水平及PGⅠ/PGⅡ比值可評(píng)估胃壁細(xì)胞數(shù)量及胃黏膜腺體功能狀態(tài)，同時(shí)還可直觀評(píng)價(jià)胃黏膜萎縮程度[22]。在本研究中，術(shù)后7 d，ESD、EMR組PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ比值均較術(shù)前升高，PGⅡ較術(shù)前降低(P<0.05)；且ESD組PGⅠ水平、PGⅠ/PGⅡ比值高于EMR組，PGⅡ低于EMR組(P<0.05)。這提示ESD有效切除病灶的同時(shí)，可促進(jìn)胃部細(xì)胞及腺體功能恢復(fù)，糾正PG異常分泌。此外，在本研究中，ESD組并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率均低于EMR組，術(shù)后3年生存者比例高于EMR組，這均提示ESD治療早期胃癌-癌前病變效果優(yōu)于EMR。

綜上所述 ，ESD可有效切除早期胃癌-癌前病變，促進(jìn)胃部細(xì)胞及腺體功能恢復(fù)，糾正PG異常分泌，且可降低并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率。但ESD較EMR病灶切除范圍均大，操作復(fù)雜，術(shù)中需謹(jǐn)慎操作，以降低穿孔率、出血率。