CalliSpheres 載藥微球與碘化油栓塞治療肝轉移瘤的近期療效與安全性對比分析

樊 敏，徐 浩，祖茂衡，許 偉，王 勇，馬 雷，徐文海

目前，肝轉移瘤在適宜條件下的首選治療方法是外科切除，外科切除可使肝轉移瘤患者5年生存率達50%～60%，但這僅限于20%可行外科切除術的患者，大多數肝轉移瘤患者在治療初已經失去手術的機會［1］。TACE 是目前治療肝轉移瘤常用的姑息治療之一，其療效肯定［2］。以往研究顯示，載藥微球在原發性肝癌的治療上較傳統碘油具有更好的療效及安全性［3］。本研究旨在對比分析CalliSpheres載藥微球與碘化油栓塞治療肝轉移瘤的近期療效及安全性，為綜合治療不可切除肝轉移瘤提供依據和參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2016年1月至2018年12月徐州醫科大學附屬醫院介入放射科收治的51 例肝轉移患者的臨床資料。所有患者根據臨床、病理、影像學及實驗室資料診斷為肝轉移瘤，其中乏血供者47例，中等血供4 例，無明顯其他部位轉移，行TACE治療前原發腫瘤已行手術切除。其中原發腫瘤為結腸、直腸癌患者 19 例，膽道系統癌10 例，胃癌和胰腺癌各5 例，肺癌4 例，乳腺癌和食管癌各2 例，其他部位4 例。轉移瘤單發17 例，多發34 例。根據患者所使用栓塞材料不同分為碘化油組（29 例），微球組（22 例），兩組患者基本資料對比差異無統計學意義（P＞0.05，表 1）。所有患者在術前均充分溝通，并簽署相關知情同意書。

表1 碘化油組與微球組患者基本資料

1.2 方法

1.2.1 載藥微球準備 將20 mL 注射器插入準備好的 CalliSpheres 載藥微球（規格：100～300 μm）瓶中，平衡瓶內壓力，輕搖瓶身使微球分布均勻后，將微球混懸液吸到注射器中，豎立靜置1～2 min。同時配制鹽酸吡柔比星（THP）40 mg 與適量5%葡萄糖注射液于10 mL 于注射器中（化療藥物濃度原則上不低于20 mg/mL），待載藥微球完全沉降后，推出20 mL 注射器內上清液，使用三通連接2 支注射器，將10 mL 注射器內的化療藥物推至20 mL 注射器內，當THP 和微球混合后，將注射器蓋帽靜置，每5 min 搖勻 1 次，共計加載 30 min。當THP 加載到微球中后，以1∶1 配比加入對比劑備用。

1.2.2 TACE 治療 在DSA 引導下，經右股動脈穿刺入路送4F RH 導管至主動脈弓處成形，選擇性插管至腹腔干（必要時查探腸系膜上動脈等），造影觀察腫瘤病灶供血情況，然后同軸送入3 F 微導管超選插管至腫瘤供血動脈，再次造影明確上述診斷。碘化油組灌注5%葡萄糖注射液50 mL+奧沙利鉑100 mg、5%葡萄糖注射液50 mL+雷替曲塞2 mg，然后緩慢推注碘化油混合乳劑（超液化碘油10 mL+鹽酸吡柔比星40 mg）適量，造影證實腫瘤病灶供血動脈血流停止，腫瘤染色消失為栓塞終點。微球組則同樣灌注化療藥后透視下注入已載藥的CalliSpheres 微球混懸液適量（具體藥量視術中栓塞情況），栓塞終點同碘化油組。當腫瘤為多發時，重復上述操作方法逐個栓塞。術中及術后視患者具體情況予以對癥支持治療。

1.2.3 療效評價與隨訪 所有患者術后1 周復查肝功能、血常規等實驗室檢查及上腹部CT 平掃觀察術后病情，術后1 個月行彩超聲造影/腹部增強CT/MR等檢查，結合改良實體瘤療效評價（mRECIST）［4］標準評價術后近期療效：觀察靶病灶動脈期強化情況，完全緩解（CR）指靶病灶未示明確強化；部分緩解（PR）指靶病灶強化直徑之和減少30%及以上；疾病進展（PD）指靶病灶強化直徑之和增加大于20%或發現新病灶；疾病穩定（SD）指靶病灶強化的直徑之和減少未達PR 或增加未達到PD；有效計CR+PR，獲益計CR+PR+SD。記錄兩組患者術后1 周AST、ALT 及TBIL 值變化，并觀察兩組患者栓塞后綜合征（腹痛、發熱及惡心、嘔吐等消化道反應）發生情況。所有患者術后密切觀察病情變化，記錄并發癥發生情況并積極予以對癥處理。所有患者均隨訪6個月，每1 個月復查上述影像學及實驗室檢查，根據有無活性灶判斷是否需再次治療。

1.3 統計學方法

采用SPSS16.0 軟件系統分析數據，計量資料組間比較采用獨立樣本t 檢驗，計數資料組間比較使用 χ 檢驗。以 α=0.05 為檢驗水準，當 P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

第1 次治療至隨訪6 個月，所有患者共行126次 TACE 治療，其中碘化油組每例平均（2.7±0.1）次，微球組（2.1±0.1）次，差異具有統計學意義（P＜0.05）。第1 次治療時，碘化油組使用碘化油乳劑（6.3±0.7）mL，微球組使用微球混懸液（5.9±0.5） mL。術后 1 個月經腹部增強影像學檢查隨訪復查，碘化油組CR 1例，PR 8 例，SD 10 例，PD 10 例，有效率為 31.0%，獲益率為 65.5%。微球組 CR 1 例（圖 1），PR 12 例，SD 7例，PD 2 例，有效率為59.1%，獲益率為90.9%，均高于碘化油組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表 2）。

圖1 食管癌術后肝轉移患者TACE 治療圖像

表2 碘化油組與微球組患者近期療效對比 n（%）

微球組術后腹痛患者13 例（59.1%），發熱9 例（40.9%），惡心、嘔吐 6 例（27.3%），碘化油組術后腹痛患者 14 例（48.3%），發熱 9 例（31.0%），惡心、嘔吐 12 例（41.4%），差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后1 周較術前肝功能變化比較（AST、ALT、TBIL 差值），差異無統計學意義（P＞0.05）（表 3）。

表3 碘化油組與微球組治療前后肝功能變化對比

3 討論

對于不可手術的肝轉移瘤患者，全身化療的不良反應多、腫瘤局部化療藥物濃度相對低且部分患者對全身化療藥物不敏感，導致患者生存質量差，總體療效不理想。TACE 以微創的方式使化療藥物經肝動脈局部作用，根據首過效應原則，經肝動脈給藥與全身給藥相比可提高10～30 倍藥物效價［5］，并且其局部作用，與全身化療相比毒副反應少，提高了患者的生存質量。

碘化油是目前TACE 最常用的栓塞材料，其不僅可作為栓塞劑阻斷腫瘤供血動脈使腫瘤缺血、壞死，還可作為化療藥物的載體，直接殺滅腫瘤細胞。但是碘化油栓塞不完全，短時間內碘油沉積良好，隨著時間延長，病灶周圍側支循環沖刷導致碘油流失，長期栓塞效果差［6］。且碘化油栓塞的效果取決于碘油沉積情況，當腫瘤血供豐富時，碘油沉積更好［7］。而肝轉移瘤多為乏血供腫瘤，富血供者僅占4%～7%［8］，當使用碘化油栓塞乏血供腫瘤時，由于乏血供腫瘤新生血管少，直徑小，碘化油乳劑較難進入腫瘤，而進入腫瘤的碘化油沉積不良導致栓塞效果差，甚至部分碘化油可能反流至正常肝動脈、鄰近的胃十二指腸動脈等，提高了不良反應風險［9］。同時，碘化油與化療藥物結合不牢固，短時間內化療藥物即可與碘化油分離，進入全身血液循環，導致全身不良反應的發生［10］。CalliSpheres 微球是我國首個載藥微球產品，是以聚乙烯醇為主要結構的帶負電荷的離子交換珠，可以載帶正電荷的化療藥物如阿霉素等。其具有多種直徑可供選擇（75～100 μm，100～300 μm、300～500 μm） 且具有可變彈性，易通過微導管及細小血管，可以達到腫瘤血管的遠端永久性栓塞血管，降低側枝循環形成率，同時局部緩慢釋放化療藥物，延長了藥物作用時間，降低全身毒性，從而達到更好的近期療效［11-12］。

本研究將51 例肝轉移瘤患者分為兩組，分別使用碘化油、CalliSpheres 微球（100～300 μm）作為栓塞材料行TACE 術，結果顯示微球組的近期有效率及獲益率，均高于碘化油組，差異具有統計學意義（P ＜0.05）。比較兩組栓塞后反應，微球組的惡心、嘔吐發生率低于碘化油組，而腹痛、發熱的發生率雖然高于碘化油組，但是差異無統計學意義（P＞0.05），這種結果可能是由于CalliSpheres 微球栓塞比較徹底，腫瘤壞死物質吸收所致，這與既往研究結果一致［13］。微球組患者治療前后肝功能 AST、ALT、TBIL 變化差值均低于碘化油組，差異無統計學意義（P＞0.05）這說明雖然CalliSpheres 微球具有較強的栓塞效應，但是仍具有良好的耐受性。研究表明，使用CalliSpheres 微球是預測更高總緩解率的獨立因素［11，14-15］。在研究使用負載阿霉素微球栓塞與碘化油栓塞TACE 的毒性分析中發現，微球TACE 術后較傳統碘化油TACE 術后的肝酶及乳酸脫氫酶顯著降低、全身不良反應率降低［16-17］。隨訪6個月后，碘化油組平均行 TACE（2.7±0.1）次，大于微球組的（2.1±0.1）次，差異具有統計學意義（P＜0.05），顯示了載藥微球栓塞的穩定性，其可提高緩解率并減少TACE 次數，降低肝損傷次數，有利于患者的預后，這與既往研究結果相似［18］。但本研究是小樣本、單中心、回顧性研究，缺乏隨機性，且只評價了近期療效，有待于今后行大樣本、多中心的隨機試驗進一步評價CalliSpheres 載藥微球治療肝轉移瘤的遠期療效。

綜上所述，國產CalliSpheres 載藥微球經肝動脈栓塞治療肝轉移瘤是一種安全、 有效的治療方案，其較傳統碘化油栓塞可提高經肝動脈化療栓塞治療乏血供肝轉移瘤的近期療效，為臨床治療不可切除肝轉移瘤甚至肝臟其它乏血供惡性腫瘤提供了參考。