不同化療方案治療晚期胃癌的效果及對患者血清腫瘤標志物水平的影響

梁紅，魏可新，范晶晶

葫蘆島市中心醫院腫瘤內科，遼寧 葫蘆島 125000

胃癌是消化系統發病率最高的惡性腫瘤，且由于發病初期癥狀隱匿，早期診斷率較低，多數患者確診時己為晚期。手術切除后也極易復發、轉移，此類胃癌患者均采用化療殺滅腫瘤細胞，以延緩腫瘤病情發展、延長生存時間[1]。目前，臨床缺乏公認的晚期胃癌標準化療方案，以多西他賽為主的聯合化療方案被證實對晚期胃癌具有良好的療效。多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶（DCF方案）對腫瘤細胞的殺傷效果確切，但嚴重的不良反應也會影響患者的治療依從性[2]。

奧沙利鉑屬于鉑類化療藥物，其消化道反應輕于順鉑。替吉奧是一種口服的氟尿嘧啶衍生物，其用藥依從性優于靜脈給藥[3]?？扇苄园准毎樗?2受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）是一種與惡性腫瘤相關的免疫分子，胃癌生長時刺激淋巴細胞增多，sIL-2R由細胞表面脫落、釋放而增加血清水平[4]。分泌型糖蛋白（Dickkopf-1，DKK-1）是血清腫瘤標志物，可阻斷WNT/β-catenin信號通路，參與惡性腫瘤的病情進展[5]。本研究探討多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧（DSOX）方案與DCF方案治療晚期胃癌的效果及對血清sIL-2R、DKK-1表達的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2019年12月葫蘆島市中心醫院收治的晚期胃癌患者的病歷資料。納入標準：均經病理組織學確診為胃癌[6]，具有可測量的病灶；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分＞70分，生存時間＞3個月；均為初治患者，臨床分期Ⅳ期；臨床隨訪資料完整。排除標準：合并其他系統惡性腫瘤者；合并肝腎功能障礙、免疫系統疾病、血液系統疾病等其他嚴重疾病。依據納入和排除標準，本研究共納入148例晚期胃癌患者，依據治療方案分為DSOX組（n=80）和DCF組（n=68）。DSOX組中男54例，女26例；年齡（59.28±7.81）歲；體重指數（body mass index，BMI）為（22.21±2.43）kg/m2；病理類型：黏液腺癌33例，分化腺癌29例，印戒細胞癌18例。DCF組中男42例，女26例；年齡（60.55±8.20）歲；BMI為（22.05±3.05）kg/m2；病理類型：黏液腺癌32例，分化腺癌25例，印戒細胞癌11例。兩組患者性別、年齡等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

DCF組給予DCF方案化療：第1天，多西他賽75 mg/m2靜脈注射，順鉑75 mg/m2靜脈注射；第1～5天，5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）50 mg/m2靜脈注射，21天為1個化療周期。DSOX組患者給予DSOX方案化療：第1天，多西他賽75 mg/m2靜脈注射，奧沙利鉑130 mg/m2靜脈注射；第1～14天，替吉奧40～60 mg/m2（以替加氟計）口服，每天2次，21天為1個化療周期。兩組患者治療前均給予充分水化，并給予抗過敏、鎮吐等綜合治療。兩組患者均于化療3個周期后評價療效。

隨訪方法：自初次化療隨訪至患者死亡，不少于化療3個周期，觀察患者臨床療效、血清腫瘤標志物sIL-2R、DKK-1水平、生存時間。無患者失訪。

1.3 觀察指標和評價標準

①化療前和化療3個周期后，抽取兩組患者的空腹外周靜脈血2 ml，不抗凝，室溫放置30 min，3000 r/min離心10 min，分離血清后分裝于2個離心管，-80℃冰箱保存備用，避免反復凍融。采用雙抗體夾心法酶聯免疫吸附試驗檢測兩組患者血清腫瘤標志物水平，包括sIL-2R、DKK-1。②化療3個周期后，評估兩組患者的臨床療效[7]：完全緩解（complete response，CR），病灶消失且至少維持≥4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最大直徑總和較治療前減少≥30%；病情穩定（stable disease，SD），病灶最大直徑總和較治療前減少＜30%或增加＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），病灶最大直徑總和較治療前增加≥25%或出現新病灶。治療總有效率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

DSOX組患者的臨床療效優于DCF組患者，差異有統計學意義（Z=-3.082，P=0.002），DSOX組患者的治療總有效率為51.25%。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

化療前，兩組患者血清sIL-2R、DKK-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。化療后，兩組患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于本組化療前，且DSOX組患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于DCF組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 預后情況的比較

DSOX組患者中位總生存時間為12.00個月（95%CI：11.49～12.51個月），明顯長于DCF組患者的8.00個月（95%CI：7.32～8.68個月），差異有統計學意義（χ2=31.226，P＜0.01）。DSOX組患者的中位無進展生存時間為9.00個月（95%CI：8.43～9.57個月），明顯長于DCF組患者的5.00個月（95%CI：4.28～5.72個月），差異有統計學意義（χ2=23.350，P＜0.01）。（圖1、圖2）

表2 兩組患者化療前后血清腫瘤標志物水平的比較

圖1 DSOX組（ n=80）和DCF組（ n=68）晚期胃癌患者生存曲線

圖2 DSOX組（ n=80）和DCF組（ n=68）晚期胃癌患者無進展生存曲線

2.4 不良反應發生情況的比較

兩組患者3～4級白細胞降低、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、脫發、周圍神經毒性不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者 3～ 4級的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，好發于50歲以上的中老年人，男性發病率高于女性，與飲食不當、幽門螺桿菌感染、精神壓力等密切相關。由于胃癌的早期診斷率較低、術后復發轉移率高，中晚期胃癌的比例較高[8]?；熓峭砥谖赴┗颊咧饕闹委煼椒ǎ稍谝欢ǔ潭壬峡刂撇∏檫M展、延長生存時間、改善生活質量[9]。目前，臨床尚無標準的化療方案治療晚期胃癌，多西他賽是一種半合成的紫杉類抗腫瘤藥物，可促進微管蛋白聚合、抑制微管解聚，阻斷腫瘤細胞有絲分裂并抑制其增殖，具有抗腫瘤譜廣、抗腫瘤作用強的優點，無論是單藥還是在聯合化療方案中均有良好的療效[10]。順鉑是一種金屬鉑類絡合物，可與DNA結合形成交叉鍵而影響腫瘤細胞增殖[11]。5-FU是一種抗代謝藥物，可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成，在消化系統惡性腫瘤的治療中應用廣泛[12]。大規模臨床試驗發現，DCF方案對初治晚期胃癌病情控制時間、生存時間的延長作用較好，因此，歐洲藥品評價署（European Agency for the Evaluation of Medical Products，EMEA）批準其應用于晚期胃癌的初始治療，但DCF方案的不良反應也比較嚴重[13]。

為減輕化療不良反應，本研究以DCF方案為基礎進行改良，以奧沙利鉑替代順鉑，口服替吉奧代替靜脈注射氟尿嘧啶，結果發現，接受DSOX方案化療的晚期胃癌患者的臨床療效優于接受DCF方案化療的患者；中位總生存時間明顯長于接受DCF方案化療的患者。表明與DCF化療方案相比，DSOX放療方案對晚期胃癌患者的病情控制、生存時間延長方面具有更好的效果。這是引物奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，以1，2-二氨環已烷基團代替順鉑的氨基，其與DNA的結合能力更強。替吉奧包含前藥替加氟和調節劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀等成分，替吉奧可在體內轉化為活性成分——5-FU，通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制腫瘤細胞DNA合成；吉美嘧啶可抑制二氫嘧啶脫氫酶對5-FU的分解而維持較長時間和較高的血藥濃度；奧替拉西鉀可減輕氟尿嘧啶的胃腸道反應。因此，DSOX方案具有更好的抗腫瘤作用。

腫瘤標志物是目前臨床常用的輔助診斷指標，但不是惡性腫瘤的惟一診斷依據，臨床需結合臨床癥狀、影像學檢查等其他手段綜合考慮。sIL-2R是細胞膜上的IL-2R分子在酶的作用下裂解、脫落，以可溶性片段形式釋放入血，與IL-2結合而影響其生物學活性，進而產生免疫抑制作用。有研究發現，腫瘤組織中sIL-2R水平明顯高于正常組織[14]。DKK-1是一種分泌型糖蛋白，可抑制WNT/β-catenin信號通路，影響酪氨酸磷酸化，并引起下游諸多MAPK等關鍵信號因子被抑制，從而促進腫瘤細胞增殖[15]。通過檢測血清sIL-2R、DKK-1水平可在一定程度上反映腫瘤細胞的增殖活性。本研究發現，化療后，兩組患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于本組化療前，且DSOX組患者血清sIL-2R、DKK-1水平均低于DCF組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明DSOX方案治療晚期胃癌可更明顯地降低血清sIL-2R、DKK-1水平，控制腫瘤病情。

本研究還發現，兩組患者3～4級白細胞降低、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉、脫發、周圍神經毒性不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。雖然替吉奧中所含的奧替拉西鉀可通過抑制5-FU轉化為5-氟核苷酸而減輕其胃腸道反應，但聯合化療方案中幾種藥物的不良反應是相互疊加的，因此，替吉奧較小的不良反應并未顯著降低聯合化療方案的不良反應。晚期胃癌并無標準化療方案，DCF方案是比較常用的化療方案，本研究比較DCF方案、DSOX方案治療晚期胃癌的療效和安全性，發現DSOX方案治療晚期胃癌的療效更好，可控制病情進展、延長生存時間，但在安全性方面并未見明顯優勢。本研究還通過檢測血清sIL-2R、DKK-1水平客觀證實DSOX方案可更好地控制晚期胃癌病情。

綜上所述，與DCF方案相比，DSOX方案治療晚期胃癌的效果較好，可明顯降低血清sIL-2R、DKK-1水平。