中性粒細胞與淋巴細胞比和前列腺特異性抗原對前列腺癌發生去勢抵抗的預測價值

宋益挺，杜永輝，趙剛剛

1西安醫學院第一附屬醫院泌尿外科，西安 710077

2西安醫學院第二附屬醫院泌尿外科，西安 710038

前列腺癌是男性泌尿系統常見的惡性腫瘤，歐美地區多見，占男性惡性腫瘤病死原因的第二位[1]。85%的臨床前列腺癌發生于65歲以上的老年人，40歲以下的人群極少發病。近年來，隨著人口的老齡化及生活方式的改變，中國前列腺癌的發病率有明顯增加趨勢。目前，手術是治療早期前列腺癌的主要方法，而晚期前列腺癌患者主要采用內分泌治療[2-3]。內分泌治療一段時間后，激素敏感性前列腺癌會進展為去勢抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC），預后極差[4]。因此，尋找影響影響前列腺癌病情發生、進展及導致發生CRPC的相關因素并及時給予針對性干預可以改善前列腺癌患者的預后。研究顯示，各項炎癥指標在前列腺癌的發生、發展中發揮重要作用[6]。本研究就中性粒細胞與淋巴細胞比（neutrophil to lym-phocyte ratio，NLR）、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）對前列腺癌CRPC發生的預測價值進行了分析，以此提高該病的診治水平，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年4月至2019年5月西安醫學院第一附屬醫院收治的前列腺癌患者的臨床資料。納入標準：未合并其他惡性病變；免疫功能正常；均經病理活檢確診，且均首次接受治療；臨床資料完整。排除標準：合并心、肝、腎等功能不全；合并神經功能、認知功能障礙；隱睪、睪丸缺損等先天性缺陷。依據納入和排除標準，本研究共納入152例前列腺癌患者，年齡49～90歲，平均（74.26±6.45）歲；腫瘤分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期69例，Ⅳ期62例；骨轉移72例；Gleason評分≥8分69例；主要表現為尿頻、夜尿增多等。

1.2 治療方法

采用去勢+抗雄激素治療，包括藥物去勢和手術去勢，其中藥物去勢49例，患者皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，每4周注射1次；手術去勢50例。采用卡魯胺進行抗雄激素治療，每天1次，每次50 mg。

1.3 觀察指標和評價標準

①穿刺前清晨空腹抽取患者5 ml靜脈血，靜置離心，采用全自動生化分析儀檢測PSA水平，檢測外周血中性粒細胞、淋巴細胞和血小板計數，并計算NLR。同時檢測患者前列腺癌臨床相關指標C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白蛋白等。②改良格拉斯哥預后評分（modified Glasgow prognostic score，mGPS）根據患者CRP水平進行評估，CRP≤10 mg/L為 0分，CRP＞10 mg/L、白蛋白≥35 g/L為1分，CRP＞10 mg/L、白蛋白＜35 g/L為2分。③于B超引導下進行穿刺活檢，活檢標本由病理科醫師根據Gleason評分標準進行評分。④治療后，對患者進行為期1年的隨訪，觀察前列腺癌患者CRPC發生情況，前列腺癌患者發生CRPC的獨立危險因素采用多元Logistic回歸分析。CRPC診斷標準：血清睪酮值達到去勢水平（＜50 μg/L或＜1.7 nmol/L）；連續3次測得的血清PSA升高，較最低值升高50%以上。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示；計數資料以例數和率（%）表示，比較采用χ2檢驗；前列腺癌患者發生CRPC的獨立危險因素采用多元Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同NLR、PSA前列腺癌患者臨床特征的比較

根據陳一鳴等[6]報道的截斷值（PSA為100.0 ng/ml，NLR為2.3）進行分組，152例前列腺癌患者中，NLR升高80例，降低72例，分別作為NLR升高組（n=80）和NLR降低組（n=72）。NLR與前列腺癌患者年齡、去勢方法、血紅蛋白及白蛋白水平可能無關（P＞0.05），與前列腺癌患者的腫瘤分期、骨轉移情況、Gleason評分及mGPS評分等可能有關（χ2=6.371、5.403、13.414、6.828，P＜0.05）。152例前列腺癌患者中，PSA升高82例，降低70例，分別作為PSA升高組（n=82）和PSA降低組（n=70）。PSA與前列腺癌患者年齡、去勢方法、骨轉移情況、血紅蛋白及白蛋白可能無關（P＞0.05）；與前列腺癌患者的腫瘤分期、Gleason評分及mGPS評分等可能有關（χ2=4.852、9.295、4.208，P＜0.05）。（表1）

表1 不同NLR、PSA前列腺癌患者的臨床特征[n（%）]

2.2 前列腺癌患者進展至CRPC影響因素的單因素分析

隨訪1年，未出現因前列腺癌或其他原因死亡的患者，152例患者中，66例（43.42%）進展為CRPC，86例未進展為CRPC，單因素分析結果顯示，不同年齡、不同去勢方法的前列腺癌患者進展至CRPC率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。不同腫瘤分期、骨轉移情況、Gleason評分、mGPS評分、PSA水平、NLR前列腺癌患者進展至CRPC率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 前列腺癌患者進展至CRPC影響因素的單因素分析（ n=152）

2.3 前列腺癌患者進展至CRPC影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的腫瘤分期、骨轉移情況、Gleason評分、mGPS評分、NLR、PSA作為自變量，前列腺癌患者進展至CRPC作為因變量納入Logistic回歸分析，結果顯示，腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期、有骨轉移、Gleason評分≥8分、mGPS評分為1～2分、PSA≥100.0 ng/ml及NLR≥2.3是導致前列腺癌患者發生CRPC的獨立危險因素（P＜0.05）。（表3）

表3 前列腺癌患者進展至CRPC影響因素的Logistic分析

3 討論

前列腺癌是指發生在前列腺的一種惡性腫瘤，病理類型多種多樣，其中以導管腺癌最為常見[7]。相關研究顯示，前列腺癌患者預后較差，已成為嚴重影響男性居民生活質量和身心健康的公共衛生問題[8]。因此，早期診斷、及時治療對前列腺癌患者尤其重要。

近年來，隨著臨床研究的不斷深入，人們對炎癥也越來越重視，且國內外均有研究證實，惡性腫瘤患者的預后與多種相關炎性指標密切相關[9]。NLR、PSA是反映腫瘤負荷的重要指標，研究證實，其與多種腫瘤的預后關系密切，在前列腺癌診斷和預后評估中有重要價值[10]。同時，前列腺癌患者經內分泌治療后早期出現CRPC往往提示更短的生存期，預后更差。目前，有關NLR、PSA對前列腺癌CRPC發生的預測價值報道，國內外均較少見[11-12]。本研究結果發現，PSA、NLR升高或降低與前列腺癌腫瘤分期、Gleason評分及mGPS評分等多項臨床特征有關，PSA、NLR升高患者的Gleason評分及mGPS評分更高，腫瘤分期以Ⅲ～Ⅳ期居多，患者病情也更為嚴重，這與既往文獻報道一致[13]。同時，PSA及NLR升高均是導致前列腺癌患者發生CRPC的獨立危險因素，PSA、NLR越高，患者發生CRPC風險越大，生存期越短。表明PSA、NLR在前列腺癌患者CRPC發生的病理及生理過程中起著重要作用。

目前，關于NLR、PSA升高促進腫瘤進展的機制尚未明確，其中NLR升高可能是因為機體淋巴細胞減少，中性粒細胞增多，從而導致中性粒細胞依賴的促腫瘤反應被激活，淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應受到抑制。Uemura等[14]研究發現，PSA通過促進成骨細胞增殖及破骨細胞凋亡而在前列腺癌的骨轉移中發揮重要作用。中性粒細胞除可作為免疫細胞殺傷腫瘤細胞外，還可分泌大量細胞因子，促進腫瘤生成與侵襲；中性粒細胞還可表達中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（neutrophilgelatinase associated lipocalin，NGAL），楊紅彩等[15]研究表明，CRPC患者的NGAL呈高表達，下調NGAL的表達可有效抑制腫瘤生長與侵襲。機體主要依賴T淋巴細胞發揮前列腺癌細胞的免疫作用，但T淋巴細胞數量減少，CD4+/CD8+降低，可導致細胞介導的免疫負荷作用占優勢，從而促進前列腺癌的發生、進展。此外，本研究Logistic回歸分析結果顯示，腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期、有骨轉移、Gleason評分≥8分、mGPS評分為 1～2分、PSA≥100.0 ng/ml及NLR≥2.3是導致前列腺癌患者發生CRPC的獨立危險因素（P＜0.05），表明患者腫瘤本身發展情況亦可導致CRPC發生，此外，PSA、NLR均可作為臨床評估前列腺癌患者疾病進展和CRPC發生的重要指標。

綜上所述，PSA、NLR與前列腺癌患者的腫瘤分期、Gleason評分及mGPS評分等臨床特征密切相關，PSA、NLR升高是導致CRPC發生的獨立危險因素，可作為預測前列腺癌CRPC發生的重要指標。