白細胞介素- 6、C-反應(yīng)蛋白和降鈣素原對兒童血液腫瘤感染的預(yù)測價值

劉娟，周璇，張蕾，何璐偉

信陽市中心醫(yī)院兒科，河南 信陽 464000

血液腫瘤是一種造血系統(tǒng)惡性腫瘤，常見于兒童，雖然與其他惡性腫瘤相比，血液腫瘤的患病率較低，但該病發(fā)病進展快、病死率高，患者生存期短，預(yù)后較差[1]。化療是治療惡性血液腫瘤的有效手段，但臨床大劑量使用化學(xué)藥物時會誘發(fā)骨髓抑制，長時間的不良反應(yīng)會降低患者各種血細胞水平，增加感染風(fēng)險[2]。雖然目前血液腫瘤患兒的預(yù)后已獲得較大改善，但感染仍是小兒血液腫瘤死亡的重要原因之一[3]，因此，快速有效識別早期感染對臨床診療、改善患兒的預(yù)后有重要意義。但血液感染難以采用血常規(guī)、影像學(xué)等常用手段進行判定，選取合適、靈敏、準(zhǔn)確的檢測指標(biāo)成為臨床的研究熱點。細胞因子由免疫細胞分泌，且是具有廣泛生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)，其水平與感染密切相關(guān)，既往相關(guān)研究證實[4-6]，血清C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及降鈣素原（procalcitonin，PCT）可作為感染的標(biāo)志蛋白。CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，機體感染或組織損傷時會急劇升高，具有激活補體、增強吞噬細胞的作用，與感染有一定關(guān)系。IL-6是參與炎性反應(yīng)的重要細胞因子，可反映炎性反應(yīng)的程度。PCT在人體內(nèi)的半衰期為20～24 h，生理條件下PCT水平較低，血清中較難檢測，而急性慢性感染患者血清PCT水平可明顯升高，因此，可作為一種靈敏度和特異度均較高的常用細菌感染疾病血清學(xué)標(biāo)志物。近年來，亦有諸多研究表明[7-8]，IL-6、CRP及PCT等指標(biāo)對各類感染有一定診斷價值，其水平與感染程度密切相關(guān)。目前，關(guān)于IL-6、CRP及PCT預(yù)測兒童血液腫瘤感染的相關(guān)文獻報道較少，本研究回顧性分析90例血液腫瘤患兒的臨床資料，旨在分析血清IL-6、CRP及PCT預(yù)測血液腫瘤感染情況及感染程度的臨床價值，以期為早期動態(tài)評估病情、及時指導(dǎo)治療提供理論，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月至2019年1月信陽市中心醫(yī)院收治的血液腫瘤患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為血液惡性腫瘤，有明確病理學(xué)診斷依據(jù)；住院時間≥24 h，均于住院24 h內(nèi)進行IL-6、CRP及PCT檢測；均行常規(guī)血培養(yǎng)及細胞學(xué)培養(yǎng)；病例及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：血栓疾病史；合并嚴重氣胸或心律失常；合并先天性心臟病；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；合并慢性阻塞性肺疾病、結(jié)核病、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等；妊娠期或哺乳期婦女；合并嚴重肝腎等器官功能不全或障礙；精神障礙或溝通障礙患者；留取標(biāo)本前已使用抗生素。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120例血液腫瘤患兒，男63例，女57例；年齡6個月～12歲，平均（4.81±1.09）歲；急性髓細胞白血病70例，急性淋巴細胞白血病17例，多發(fā)性骨髓瘤17例，淋巴瘤11例，慢性淋巴細胞白血病5例；TNM分期：Ⅰ期56例，Ⅱ期42例，Ⅲ～Ⅳ期22例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移36例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移84例。

1.2 檢測方法

所有患者均空腹靜脈采血3～5 ml，3000 r/min離心10 min后分離血清與血漿，分別分裝于干燥試管中，-80℃低溫保存，采用免疫熒光法檢測血清IL-6水平，采用免疫投射比濁法檢測血清CRP水平，采用免疫熒光層析法檢測血清PCT水平。收集120例血液腫瘤患兒的性別、年齡、疾病種類、感染可能性評分（infection probability score，IPS）[9]、血清IL-6、CRP及PCT水平等臨床特征，血液腫瘤患兒感染的影響因素采用多因素Logistic回歸分析。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：①表現(xiàn)病灶遷徙或全身為明顯感染灶的中毒癥狀；②皮膚出現(xiàn)不明原因的血點、皮疹；③肝脾無原因腫大，且中粒細胞明顯增多；④細胞學(xué)結(jié)果檢測出病原菌。感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)：對嚴重感染患者予以充足的液體復(fù)蘇后仍伴有無法糾正且持續(xù)性的低血壓狀況。體溫＞38℃或＜36℃，存在①②③之一，合并④，即可診斷為感染。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，-組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線及曲線下面積（area under curve，AUC）分析血清IL-6、CRP及PCT預(yù)測血液腫瘤患兒感染的價值，確定臨界值；血液腫瘤患兒感染的影響因素采用多因素Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清IL- 6、CRP及PCT水平比較

本研究共納入120例血液腫瘤患兒，未發(fā)生感染87例，發(fā)生感染33例，感染率為27.50%（33/120），分別作為感染組（n=33）和非感染組（n=87），并依據(jù)感染程度分為臨床感染組（n=18）及感染性休克組（n=15）。感染性休克組患兒血清IL-6、CRP及PCT水平均高于臨床感染組和未感染組患兒，臨床感染組患兒血清IL-6、CRP及PCT水平均高于未感染組患兒，差異均有統(tǒng)計意義（P＜0.05）。（表1）

表1 不同感染程度血液腫瘤患兒血清IL- 6、CRP及PCT水平比較（x± s）

2.2 IL- 6、CRP及PCT對血液腫瘤患兒感染的預(yù)測價值

ROC曲線結(jié)果顯示，IL-6、CRP及PCT診斷兒童血液腫瘤感染的AUC分別為0.800、0.958、0.742，診斷靈敏度分別為0.552、0.954、0.805，臨界值分別為 63.86 ng/L、9.93 mg/L、0.17 ng/L。（表 2、圖1）

表2 IL- 6、CRP及PCT對血液腫瘤患兒感染的預(yù)測價值

2.3 感染組和未感染組患兒臨床特征的比較

感染組和未感染組患兒性別、病理類型比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；感染組患兒年齡小于未感染組，IPS評分、IL-6、CRP及PCT水平均高于未感染組患兒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 感染組與未感染組患兒臨床特征的比較

2.4 血液腫瘤患兒感染影響因素的多因素分析

將年齡、IPS評分、IL-6水平、CRP水平和PCT水平作為自變量，血液腫瘤患兒感染情況作為因變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，IPS評分≥12分、IL-6≥63.86 ng/L、CRP≥9.93 mg/L 及 PCT≥0.17 ng/L均是血液腫瘤患兒感染的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表4 血液腫瘤患兒感染影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

血液腫瘤是一種造血系統(tǒng)惡性疾病，隨著環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)及裝修材料的變化，血液惡性疾病的患病率呈明顯上升趨勢，不僅給家庭造成沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，還給患者的身心帶來極大的痛苦與壓力。與其他惡性腫瘤相比，血液腫瘤患者病情更為嚴重、生存期更短、臨床療效及預(yù)后更差，隨著臨床化療方法的日益完善，血液腫瘤的控制率及生存周期明顯提高，但化療導(dǎo)致的骨髓造血抑制、免疫功能損傷、黏膜屏障損壞等不良反應(yīng)，也會增加血液感染的風(fēng)險，相關(guān)研究表明，血液感染是血液腫瘤患者的常見并發(fā)癥，亦是惡性血液腫瘤患兒死亡的重要原因，感染性休克更是影響血液腫瘤患者生存周期的重要因素[10-11]。因此，快速診斷、對癥處理是降低血液感染的關(guān)鍵，本研究中，血液腫瘤患兒的感染率為27.50%，高于既往研究報道[12]，這可能與研究對象的組成成分、地區(qū)、血液感染發(fā)生率幅度增加等相關(guān)。

IL-6是由單核細胞及巨噬細胞產(chǎn)生，機體感染情況下其會發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，在機體產(chǎn)生炎癥、細胞壞死及腫瘤細胞抗原刺激下，IL-6水平均會明顯升高，且可在感染2 h后迅速出現(xiàn)，半衰期較長[13]，目前，臨床研究對IL-6預(yù)測血液腫瘤感染的價值仍存在爭議，有研究認為其預(yù)測價值較低[14-15]，但亦有研究表明IL-6的預(yù)測價值較高[16-17]。CRP是一種非特異性炎性因子，機體發(fā)生感染時，其水平會顯著上升，對清除機體病原微生物、壞死細胞、促進免疫功能等有積極作用，因此，CRP水平與炎癥程度密切相關(guān)，炎癥程度越嚴重，CRP水平越高[18]。PCT無活性作用，嚴重細菌、真菌、寄生蟲感染及膿毒癥和多臟器官功能衰竭狀態(tài)下，PCT水平會升高，但自身免疫、過敏和病毒感染及非感染性炎性反應(yīng)時，PCT水平不會發(fā)生明顯變化[19]。正常人的血清PCT水平極低，感染2～3 h后PCT水平開始急劇升高，幅度與感染的嚴重程度呈正相關(guān)，發(fā)生感染性休克時，患者血清的PCT水平上升更顯明顯，但若超過一定范圍，可能導(dǎo)致患者死亡，因此，PCT可作為早期預(yù)測感染及評估預(yù)后的可靠指標(biāo)。

本研究比較不同感染程度患兒血清IL-6、CRP及PCT水平，研究顯示，感染性休克組患兒血清IL-6、CRP及PCT水平均高于臨床感染組和未感染組患兒，臨床感染組患兒血清IL-6、CRP及PCT水平均高于未感染組患兒，表明感染患兒IL-6、CRP及PCT水平高于未感染患兒，且感染程度越嚴重，IL-6、CRP及PCT水平越高，提示IL-6、CRP及PCT均與血液腫瘤患者的感染程度有一定相關(guān)性，能夠預(yù)測感染情況及感染程度。關(guān)于IL-6、CRP及PCT預(yù)測血液感染的機制，認為原因是IL-6會在炎癥、細胞壞死及腫瘤細胞抗原刺激等情況下顯著升高，CRP的清除病原微生物、壞死細胞等作用使其在炎癥狀態(tài)下顯著升高，PCT則在機體感染后大幅度升高，且上升幅度與感染程度呈正相關(guān)，由此可見，IL-6、CRP及PCT均可作為預(yù)測血液腫瘤感染及評估感染嚴重程度的重要指標(biāo)。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IPS評分、IL-6、CRP及PCT均是血液腫瘤患兒感染的獨立危險因素，其中IPS是客觀評價患者感染發(fā)生可能性的一種評分系統(tǒng)，較早運用于監(jiān)測ICU患者，應(yīng)用IPS預(yù)測患者行機械通氣的必要性及機械通氣的時間，并評估ICU患者院內(nèi)感染情況[20]，近年來，相關(guān)學(xué)者將IPS評分系統(tǒng)運用于血液腫瘤感染預(yù)測，證實IPS具有較高的靈敏度，其最佳預(yù)測值為13，即IPS＞13分表明患者發(fā)生血液感染的可能性較大[21]，因此，IPS評分越高，血液腫瘤感染風(fēng)險越高。而IL-6、CRP及PCT亦是影響血液腫瘤患兒感染的獨立危險因素，其OR值分別為2.787、3.747、3.171，說明高IL-6、CRP及PCT水平患兒發(fā)生血液感染風(fēng)險是低水平患兒的2.787、3.747、3.171倍。

ROC曲線結(jié)果顯示，IL-6、CRP及PCT診斷血液腫瘤患兒感染的AUC分別為0.800、0.958、0.742，說明三者診斷血液腫瘤患兒感染的發(fā)生風(fēng)險均較高，其中CRP血液腫瘤患兒感染的診斷靈敏度最高，PCT次之，IL-6，其臨界值分別為63.86 ng/L、9.93 mg/L、0.17 ng/L，即IL-6超過63.86ng/L、CRP超過9.93 mg/L或PCT超過0.17 ng/L，則可提示血液腫瘤患兒可能發(fā)生血液感染。

綜上所述，IL-6、CRP與PCT對血液腫瘤患兒感染有一定預(yù)測價值，其水平越高，表明感染程度越嚴重。但本研究仍有不足之處，本研究納取樣本量較少且為回顧性研究，需擴大樣本量經(jīng)前瞻性研究進一步證實；且以上研究相關(guān)因子間的發(fā)生機制及相互影響程度尚未明確，還需進一步深入討論研究。