程序性死亡受體 1單抗治療多線化療失敗晚期腫瘤患者的療效及安全性分析

趙盼，桑蝶，張育榮，范善民

北京市朝陽區三環腫瘤醫院腫瘤內科，北京 100122

近年來，腫瘤免疫治療發展迅速，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI），特別是以程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）為靶點的ICI在腫瘤治療中取得了突破性進展，為患者帶來了生存獲益，改變了腫瘤現有的治療格局。國外有研究顯示，納武單抗對多種晚期腫瘤有顯著療效，包括復發性非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌等[1]，但臨床的使用經驗和最佳治療模式仍在探索階段。本研究探討國產PD-1單抗——特瑞普利單抗，治療多線化療失敗晚期惡性腫瘤的療效和不良反應，并初步探討最佳治療模式，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年4月至2020年2月在北京市朝陽區三環腫瘤醫院接受PD-1單抗治療的多線化療失敗晚期腫瘤患者的臨床資料。納入標準：均經組織學或細胞學確診為腫瘤晚期；既往至少一線全身治療失敗；美國東部協作腫瘤組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分≤2分；經計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查證實有可評價的客觀病灶。排除標準：合并活動性或自身免疫性疾病；合并嚴重心、肺、肝、腎等臟器功能不全；近3周內使用過全身免疫抑制劑；對本研究藥物成分過敏。依據納入和排除標準，本研究共納入13例晚期腫瘤患者，臨床分期均為Ⅳ期，其中男6例，女7例；年齡40～72歲，中位年齡50歲；ECOG PS評分為0～1分4例，2分9例；病理類型：乳腺浸潤性導管癌4例，小細胞肺癌1例，非小細胞肺癌2例，胃神經內分泌癌1例，彌漫性大B細胞淋巴瘤1例，軟組織肉瘤3例，食管鱗狀細胞癌1例；治療方案：特瑞普利單抗+化療6例，特瑞普利單抗+靶向治療6例，特瑞普利單抗+化療+靶向治療1例；治療線數：2～3線5例，4～6線5例，7～8線3例；轉移器官數量：＜3個2例，≥3個11例。

1.2 治療方法

第1天，特瑞普利單抗240 mg，靜脈滴注，與化療和（或）靶向藥物聯合治療：聯合化療6例，其中白蛋白紫杉醇4例，吉西他濱+奧沙利鉑1例，吉西他濱+奈達鉑1例；聯合靶向治療6例，其中曲妥珠單抗2例，安羅替尼4例；聯合化療和靶向治療1例，為長春瑞濱+阿帕替尼。

1.3 觀察指標和評價標準

所有患者接受PD-1單抗治療前均接受血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、血淀粉酶、心肌酶譜及心電圖等檢查，每化療2個周期接受胸腹部CT或MRI評估療效，并詳細記錄治療期間出現的不良反應。①參照免疫相關反應標準評估兩組患者的臨床療效[2]：免疫相關性完全緩解（complete response，CR），在間隔不少于4周的兩次連續的觀察點均證實所有病灶消失；免疫相關性部分緩解（partial response，PR），在至少間隔4周的兩次連續的觀察點均證實總腫瘤負荷較基線腫瘤負荷下降50%及以上；免疫相關性病情穩定（stable disease，SD），在兩次連續的觀察點證實總腫瘤負荷較基線腫瘤負荷下降不足50%，或增加不足25%；免疫相關性疾病進展（progressive disease，PD）：在至少間隔4周的兩次連續觀察點的任一時間檢測到總腫瘤負荷較基線腫瘤負荷增加至少25%。發現可測量病灶需要納入總腫瘤負荷再評價是否是疾病進展；新發現不可測量病灶不定義為疾病進展。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。無進展生存期（progress free survival，PFS）指從接受PD-1單抗治療開始至首次出現PD或死亡的時間，總生存期（overall survival，OS）指從接受PD-1單抗治療開始至死亡或最后隨訪時間。②治療期間依據免疫治療相關毒性的管理（2020.V1）[3]評估兩組患者的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結果

2.1 近期療效的比較

所有患者總共完成75個周期的治療，每例患者2～14個周期，中位治療周期數為5。給予PD-1單抗治療期間獲得CR 2例，PR 1例，SD 7例，PD 3例，ORR為23.0%，CBR為76.9%。特殊病例：①1例小細胞肺癌患者多臟器轉移、一線治療失敗后，PD-1單抗聯合安羅替尼治療6個周期后療效達到PR，因客觀原因停藥4月，再次復查評價療效達到CR。②1例肺低中分化腺癌患者在使用PD-1單抗5個周期后療效評估SD，因故未繼續使用PD-1單抗治療，停藥后3個月因腫瘤進展死亡。本研究治療期間出現2例非典型反應，考慮為假性進展，繼續使用PD-1單抗治療，最終1例療效達到PR，另1例療效達SD。（表1）

2.2 預后情況

所有患者隨訪截止時間為2020年5月17日，隨訪時間3～13個月，中位隨訪時間為9個月，無失訪病例，隨訪率100%，其中4例因疾病進展死亡，其余9例均生存，中位PFS為7個月，中位OS為9個月。

2.3 不良反應情況

13例晚期腫瘤患者的主要不良反應為血液學毒性，其次為類流感樣癥狀、肝功能損傷和胃腸道反應；且多數為可耐受的Ⅰ～Ⅱ級不良反應，Ⅲ級及以上不良反應2例，其中Ⅲ級血淀粉酶升高1例，Ⅳ級白細胞下降1例，對癥處理后均未影響繼續治療。（表 2）

3 討論

晚期腫瘤患者往往經多線治療后疾病進展，生存期短，生活質量不佳。免疫檢查點抑制劑的出現顛覆了人們對傳統抗腫瘤治療的認知，為晚期腫瘤患者帶來了新希望。目前，PD-1/PD-L1通路是臨床免疫檢查點抑制劑作用較多的信號通路之一。首先上市的針對PD-1/PD-L1檢查點的單克隆抗體主要是納武單抗、帕姆單抗、阿特珠單抗，均已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于多種惡性實體瘤的治療，臨床療效顯著[4]。

表1 13例晚期腫瘤患者的治療情況及近期療效

本研究納入的13例患者接受PD-1單抗治療在ORR和CBR方面均取得了令人滿意的結果，但仍有兩個值得思考的現象：①1例小細胞肺癌患者在使用6個周期的PD-1單抗后評估療效為PR，在中斷治療4個月獲得CR的滿意效果。這種PD-1單抗具有起效后長期有效的特點[5]，在該病例中亦得到驗證。②另外1例肺低中分化腺癌患者在使用PD-1單抗5個周期后療效評估SD，因故未繼續使用PD-1單抗治療，停藥后3個月因腫瘤進展死亡。Jansen等[6]研究發現，最佳治療效果達到PR或SD的患者中斷治療后，進展的風險可能會更高。本研究的2個特殊病例均為中斷治療，分別體現了免疫檢查點抑制劑使用中的兩個不同特點。還需要注意的是，免疫治療期間可能存在假性進展現象，其中2例患者均先出現了腫瘤病灶的增大或新發病灶，考慮為假性進展，繼續使用PD-1單抗，最終1例患者療效評價PR，另1例評價為SD。表明在免疫檢查點抑制劑參與治療的方案中，建議參照免疫相關反應標準評價并充分考慮非典型反應的存在，可減少免疫治療的過早終止。此外，最終評價為CR的2例患者均是在二線治療方案中使用PD-1單抗治療，越早線數使用是否能獲得更高的客觀有效率，尚需進一步擴大樣本量證實。

本研究中13例晚期腫瘤患者均接受PD-1單抗的聯合治療，關于免疫檢查點抑制劑的聯合治療，多項研究顯示，聯合治療方案可調控腫瘤微環境免疫因子的活性，并與免疫檢查點產生協同作用，從而達到增強抗腫瘤療效的作用[7-10]。但也有研究報道，無論單獨使用還是聯合使用PD-1單抗，OS及PFS均無明顯差異[11]，但聯合治療引起的不良反應明顯更強[12-13]。關于聯合治療療效和不良反應的機制尚需進一步開展系統性、大樣本的對照研究。

一項關于免疫檢查點抑制劑治療相關不良反應的系統回顧和Meta分析顯示，約66%的患者至少出現過一項不良反應，其中約14%是嚴重不良反應[14]。本研究中61.5%的患者至少出現過一項不良反應，但大部分為Ⅰ～Ⅱ級的輕度反應，與上述研究結果相近。本研究中的多數不良反應在治療2～3個周期出現，但未出現無法耐受不良反應而中斷治療的病例。Ⅲ級以上反應中，Ⅳ級白細胞下降1例，考慮主要與同時使用骨髓抑制明顯的細胞毒藥物（吉西他濱+奧沙利鉑）有關；1例Ⅲ級血淀粉酶升高，考慮為免疫不良反應，經多學科會診討論排除胰腺炎的診斷。本研究中甲狀腺不良反應發生率為23.0%，Osorio等[15]報道，接受PD-1/PD-L1單抗治療會影響機體的體液免疫反應，產生自身免疫性抗體，部分患者在抗甲狀腺抗體升高的同時伴有甲狀腺疾病。至于使用PD-1單抗引起的大部分不良反應與機體免疫系統的過度激活相關，通常是口服糖皮質激素或其他免疫抑制劑，同時暫停其使用，根據臨床經驗為不同不良反應提供詳盡的指導[16-18]。

綜上所述，晚期惡性腫瘤患者一般治療效果不佳，預后極差，但通過本研究可以發現，PD-1單抗治療多線化療失敗的晚期惡性腫瘤療效滿意，其總體不良反應低，安全性好，具有臨床應用價值，但其最佳應用時機及使用模式值得進一步研究。

表2 13例接受PD- 1單抗治療患者的不良反應情況