氟哌利多的藥效學特點及其主要不良反應

劉 斌，李忠全，湯士亞，陸曉剛，韋云芳，馬驍晏 綜述 金海英 審校

氟哌利多(droperidol,又名氟哌啶)1961年作為抗精神病藥合成， 1970年經美國FDA批準進入臨床麻醉。研究發現，氟哌利多具有強效鎮靜、鎮吐作用，對預防各種手術的(PONV)，特別是對嗎啡等阿片受體激動藥引起的惡心、嘔吐均有較好療效[1]。但因其可發生一些血流動力學不良反應[2]，引起國內外學者的密切關注，使氟哌利多的運用一度受到了影響。近年來發現，氟哌利多在預防術后的躁動、譫妄及防治術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)等方面都取得了較好的效果，為此筆者對氟哌利多目前臨床運用現狀及不良反應及進行綜述，旨在提高麻醉質量,減少并發癥,促進患者術后快速康復[3]。

1 藥效學特點

1.1 藥代學特點 氟哌利多為丁酰苯類衍生物，靜脈注射后5～8 min起效，10～20 min血藥濃度可達到峰值，作用時間為3～6 h。氟哌利多在肝臟進行生物轉化，代謝產物在24 h內基本排出。藥代動力學呈二室開放模型。分布容積2 L/kg，半衰期14.3 min。文獻[4]指出，氟哌利多清除半衰期短于持續作用時間，可能與氟哌利多從受體釋放緩慢或在腦內潴留所致有關。

1.2 鎮靜及相關作用 氟哌利多是最強的安定藥，主要通過阻滯邊緣系統、下丘腦和黑質-紋狀體系統等部位的多巴胺受體產生鎮靜作用，鎮靜作用相當于氟哌啶醇的3倍、氯丙嗪的200倍，可做為圍術期麻醉前用藥、全麻誘導藥和神經阻滯的輔助用藥。近年來，由于鎮靜藥不斷更新，咪唑安定、右美托咪定等藥物相繼運用，氟哌利多已較少作為麻醉輔助藥使用。更多用于術后患者的自控鎮痛(patient controlled analgesia，PCA)，主要用于提高麻醉性鎮痛藥的鎮痛效果及預防惡心、嘔吐。文獻[4]指出氟哌利多藥量過大時可引起倦怠、嗜睡和眩暈等癥狀。氟哌利多除具有較好的鎮靜作用外,還具有較好的抗蘇醒期躁動的作用。蘇醒期躁動可由多種因素引起，目前認為術中所使用的藥物對蘇醒期躁動影響較大[5]，但是如果使用藥物干預不當又可導致患者蘇醒延遲[6]。另有研究認為，氟哌利多對全麻蘇醒期譫妄也具有良好的效果，作用甚至好于右美托咪定[7]。文獻[8]研究發現，靜脈注射1.00～1.25 mg氟哌利多，可治療因長期使用阿片類藥物引起的認知功能減退及譫妄，但其可能會加重帕金森患者的病情，此類患者禁用。氟哌利多在極罕見的情況下，可能誘發惡性神經安定綜合征[4]，臨床應引起重視。

1.3 鎮吐作用 PONV是麻醉術后常見并發癥。有學者研究認為，在嘔吐中樞中有多種同PONV相關的神經遞質,氟哌利多主要通過抑制多巴胺D2受體減少對嘔吐中樞的刺激,產生較強的鎮吐作用[9]。2001年Millo等在《恩丹西酮和氟哌利多預防患者自控鎮痛相關的術后惡心和嘔吐的隨機雙盲比較》一文中觀察了137例患者，結果提示昂丹司瓊和氟哌利多效果基本相同，并認為在預防PONV時氟哌利多用量超過2.5 mg并不增強抗惡心、嘔吐的效果,反而會增加不良反應。Meek等[10]通過隨機安慰藥物對照試驗，得出1.25 mg的氟哌利多作用相當于8 mg的昂丹司瓊并明顯優于安慰組，所以氟哌利多1.25 mg用于預防PONV是較好的選擇，且預防PONV藥量的氟哌利多已經證實并不升高心律失常或心臟死亡發生率[11,12]。有學者提出，氟哌利多聯合小劑量地塞米松能明顯提高預防PONV的效果[11]，認為對于術后PONV的治療推薦兩種或兩種以上的藥物聯合運用，既可減小單獨運用時劑量較大引起的不良反應又可增強抗PONV的效果[13]。另有研究發現，氟哌利多1.25 mg聯合右美托咪定0.2 μg/kg靜脈注射能抑制剖宮產術中縮宮素引起的(惡心、嘔吐、胸悶、寒戰、面色潮紅和心血管等)不良反應的發生[14，15]。

1.4 心血管系統 氟哌利多具有微弱的α-腎上腺素能受體阻斷作用可松弛血管平滑肌。靜脈注射后可出現與給藥劑量、濃度和速度相關的動脈收縮壓降低和代償性心率增快[4]。靜脈注射速度太快或劑量偏大時更易出現低血壓，但其抑制交感神經較弱[16]，另外還應注意氟哌利多與抗高血壓藥合用可引起體位性低血壓。正常情況下氟哌利多對血流動力學影響甚微，在低溫麻醉時，靜脈注射給予氟哌利多可預防全身外周血管阻力增加。文獻[4]認為，氟哌利多可使腦血管收縮，可能會對腦缺血患者造成不利后果。Naumenko等[17]報道，靜脈注射氟哌利多2.5 mg，可以維持良好的心功能和心指數，證明擴容治療對于靜脈注射氟哌利多所致的血管擴張性低血壓具有治療作用。

1.5 增強鎮痛作用 氟哌利多能增強阿片類藥物的鎮痛效果，作為阿片成癮者的鎮痛佐藥[18]。早期曾將氟哌利多與芬太尼混合成復合液，因對呼吸無抑制，卻具有極強的鎮痛、鎮靜效果，曾在臨床廣泛運用。近年來，臨床采用丙泊酚及哌替啶復合氟哌利多進行麻醉，在1%利多卡因宮頸旁阻滯的基礎上進行人工流產術，發現氟哌利多復合哌替啶麻醉組可明顯減少哌替啶用量，具有鎮靜、鎮痛效果好、血流動力穩定、無呼吸抑制、術后清醒快的特點[19]。

2 主要不良反應

2.1 錐體外系反應 錐體外系反應是抗精神病藥最常見的不良反應,表現為急性肌張力障礙、運動減少、靜坐不能、帕金森綜合征和遲發性錐體外系綜合征等[20]，多由氟哌利多阻滯多巴胺D2受體,使多巴胺和乙酰膽堿受體系統失平衡所致，與用藥劑量、療程和個體因素有明顯的相關性。20世紀60-80年代氟哌利多用量可達0.2～0.4 mg/kg，最高用量可達250 mg/d，錐體外系不良反應高發。Henzi等[21]在一組調查中發現,成人靜脈注射1.5～2.5 mg、兒童使用75μg/kg時很少發生錐體外系癥狀。目前錐體外系反應多見于圍術期硬膜外鎮痛患者,發生錐體外系不良反應的患者雖然臨床癥狀表現很重，但較少引起嚴重后果，治療以中樞性抗膽堿藥物為主,如東莨菪堿或苯甲托品等[22]，另外及時停藥也能緩解錐體外系癥狀。而因苯二氮類本身可抑制γ-氨基丁酸(GABA)，有可能會加重氟哌利多所致錐體外系不良反應，僅在必要時使用。近年來，國內氟哌利多所致錐體外系反應個案報道還是時有發生，多見于靜脈使用氟哌利多2.5 mg或硬膜外鎮痛時超過5 mg時。目前認為，氟哌利多靜脈注射或硬膜外給藥后出現錐體外系不良反應與劑量呈正相關。

2.2 嚴重心率失常 氟哌利多所致Q-T間期延長和嚴重心律失常是目前對氟哌利多不良反應關注的焦點。在20世紀60年代已報道精神抑制藥易導致意外的心搏驟停事件。美國FDA因小劑量氟哌利多可能引起嚴重心率失常致意外事件而提出“黑匣子”警告[2],并認為在原有QT間期延長或有心臟復極障礙的患者，使用氟哌利多應謹慎。但也有學者對此提出質疑，文獻[2]報道，氟哌利多引起嚴重意外事件，往往與應用大劑量(25～250 mg)控制精神疾病有關。而FDA依據9例小劑量氟哌利多(7例2.5 mg、2例1 mg)靜脈注射后出現的心臟意外事件而提出警告，缺乏可信的詳細資料，不能確定這些意外事件與靜脈注射小劑量氟哌利多有直接的因果關系。事實上，許多臨床醫師認為多年來的臨床應用和臨床研究中，并沒有發現靜脈注射小劑量氟哌利多后有Q-T間期延長并致心臟意外事件的發生。另有專家觀點認為此警告的證據不足，因為證據僅是基于監測數據而非來自專家審查的文獻[2]。近年來，雖然也有關于預防性應用氟哌利多(作止吐藥)時引起QTc間期延長的報道,但是并沒有觀察到進展性的嚴重心律失常[23]，提示可能與患者無心臟基礎疾患及劑量不大有關。事實上同為PONV預防與一線治療藥物的5-HT3受體拮抗藥也存在Q-T間期延長的問題[24]。而文獻[25]報道了17000 例患者使用氟哌利多無1例發生Q-T間期延長，故小劑量(1.0～1.5 mg/d)應該是安全的。Leonie等[26]通過觀察1009例患者應用氟哌利多后均未發生Q-T間期延長，認為使用氟哌利多后致Q-T間期延長可能與患者同時服用苯二氮卓類藥物有關。近年來，多項研究證明急診科對不同年齡段患者使用氟哌利多安全有效的結論[27-29]。當然，目前依然普遍認為具有尖端扭轉型室性心動過速(Tdp)傾向或是多源性室內性心律失常患者還是應避免使用氟哌利多。靜脈注射氟哌利多后Q-T間期延長致心臟意外事件的危險性與個體易感性有關，如原發性Q-T間期延長綜合癥、心力衰竭、心動過緩、電解質失衡、藥物過量、憂郁、老齡、肝腎損害和低代謝狀態等可能會增加Q-T間期延長、尖端扭轉型心率失常的風險。除非其他藥物無效，否則不建議使用氟哌利多，并且在使用后必需行2～3 h心電監護。

2.3 血流動力學影響 一般來說氟哌利多對血流動力學影響甚微，在低溫麻醉時，靜脈注射氟哌利多時可有效預防全身外周血管阻力增加。Naumenko等[17]認為靜脈注射氟哌利多2.5 mg，能夠維持良好的心功能和心指數。在某些特殊疾病如嗜鉻細胞腫瘤切除術中，靜脈注射氟哌利多可能出現高血壓反應，可能與氟哌利多直接刺激腫瘤細胞釋放兒茶酚胺或抑制交感神經末梢內去甲腎上腺素攝取有關[4]。未明確嗜鉻細胞瘤的患者誤用氟哌利多將使麻醉危險性增加，一旦發生應先停手術，并按高血壓危象處理原則進行及時處理，避免造成不良后果。

2.4 麻醉術后并發癥 近年來，全麻蘇醒期的安全問題受到更多專家學者的重視，手術后蘇醒期并發癥，不僅給患者帶來痛苦、增加醫療成本、增加住院天數，甚至導致再次手術及死亡。目前普遍認為氟哌利多在小劑量使用上是安全的[30]，氟哌利多不同于其他鎮靜安定藥，其對皮質下、邊緣系統、錐體系統及下丘腦均有抑制作用，主要作用部位是中樞神經的多巴胺受體系統，在臨床使用過程中展現出獨特的藥理作用。氟哌利多的運用能夠對患者術后地治療效果、治療過程不斷地進行改進和調整，使患者無痛、舒適、安全地度過圍術期成為可能。

2.4.1 蘇醒期躁動 是麻醉蘇醒期的一種不恰當的行為，表現為興奮、躁動和定向障礙并存等。致病因素包括藥物因素、術后因素(不良刺激、催醒藥等)、患者因素等。老年人、兒童發生率較高，相當一部分蘇醒期躁動患者需要藥物干預，氟哌利多是蘇醒期躁動的最常見的治療藥物[5]。氟哌利多單次運用60 μg /kg對蘇醒期躁動患者有治療效果，但此劑量可能會引起部分患者過度鎮靜，出現倦怠、嗜睡眩暈等癥狀，建議氟哌利多復合右美托咪定0.5 μg/kg使用，在達到相同的鎮靜效果時，使氟哌利多劑量減少到單獨應用的50%[7]，具有無呼吸抑制、起效快、不良反應少的復合用藥特點。也有研究報道，氟哌利多復合咪達唑侖對急性躁動的患者效果也很顯著[31]。文獻[32]研究發現，神經安定鎮痛術也具有抗蘇醒期躁動的作用，對于蘇醒期躁動首先應對患者行蘇醒期躁動危險性的評估，如果評分較高可預防性給予抗蘇醒期躁動藥物。

2.4.2 PONV 是指在術后第1個24 h內發生的任何惡心、干嘔、嘔吐的現象，除了影響藥物、食物、液體的攝入，還可導致患者水電解質和酸堿失衡、切口裂開出血、氣道梗阻、切口疝形成、誤吸性肺炎等嚴重后果。有學者采用Meta分析認為5-HT3受體拮抗藥可能是最為合理有效的抗PONV藥[33]，但是5-HT3頭痛的發生率遠高于其他類藥物，嚴重的影響該藥的臨床使用。目前臨床仍沒有能完全消除PONV的藥物，主張丁酰苯類、皮質激素和5-HT3受體拮抗藥等不同種類的抗PONV藥物聯合應用效果更佳[34]，但是也有研究認為氟哌利多與皮質激素之間存在配伍禁忌[35]，使用時應該引起重視。鑒于氟哌利多在抗PONV方面的效果，文獻[1]建議，應將氟哌利多作為一線的止吐藥物,給藥途徑以靜脈或椎管內藥為主，靜脈用藥時藥量小而效果更佳。有國內學者[36]將氟哌利多采用耳穴注射的方法預防PONV，也取得了較好的效果。

2.4.3 術后疼痛 術后疼痛是圍術期每個患者必須面對的問題，術后中度至重度疼痛的發生率高達40%，嚴重影響患者的休息及創面的愈合、甚至誘發心腦血管意外事件的發生。有54%的蘇醒期躁動的原因是術后疼痛[37]，所以完善的術后鎮痛對圍術期患者意義重大。產生術后疼痛的原因較多，最主要的原因是手術損傷，其次是生理反射引起的疼痛。李秀杰等[38]研究發現術后疼痛與IL-1β大量釋放有關。目前阿片類鎮痛藥依然是主要的鎮痛藥物，氟哌利多無鎮痛作用，但是其可拮抗中樞內DA的痛興奮快神經元(PEN)，從而提高阿片類鎮痛藥的鎮痛效果，研究顯示氟哌利多可作為阿片受體成癮者鎮痛時的鎮痛佐劑[18]。有研究表明，運用舒芬太尼聯合氟哌利多用于剖宮產術后靜脈鎮痛也有良好的效果[39]，目前臨床鎮痛常采用阿片類鎮痛藥復合局部麻醉藥進行鎮痛或復合一些能增強阿片類藥物鎮痛效果的藥物，以減少鎮痛藥用量，減少不良反應的發生。目前認為α2-腎上腺素受體對術后痛覺敏化具有調控作用[37]，氟哌利多也作用于α-腎上腺素受體系統，或許在這方面也具有一些作用。當然如果很好的控制了術后疼痛，也可阻止痛覺敏化的發生。

2.4.4 術后譫妄 術后譫妄(postoperative delirium，POD)是術后神經障礙的一種, 伴有注意力、感受、思維、記憶、精神運動和睡眠周期障礙的短暫性器質性腦綜合征，POD多發生在術后早期[35]，也是目前圍術期臨床研究的熱點之一。POD常見于術后24～72 h，有研究顯示POD的總發病率為9～87%,不同類型的手術發病率有所差別[40]。由于缺乏特異性檢查方法，主要依據心理學量表進行診斷[31,41]，導致診斷上存在困難。一般認為,老年患者的POD發生率隨年齡增長明顯增高,老年患者的POD與長期認知功能障礙有關[42]，研究發現譫妄患者存在膽堿能相關因素(SAA、乙酰膽堿水平)、細胞因子(IL、CRP)、神經損傷標志物、腦源性神經營養因子、胰島素樣生長因子、載脂蛋白E、血清皮質醇等一些非特異性標志物[43]，而其中CRP同POD有顯著的相關性，提示POD可能和術后炎性反應有關；另外手術麻醉方式(如大手術、急診手術之后)、管理及麻醉藥物等所致的應激反應也可導致譫妄的發生[43]；術后疼痛也被認為是POD的重要原因[40],目前認為非藥物干預及預防對POD具有重要意義，在藥物治療方面，目前主流的右美托咪定(Dex)的抗POD效果并不一致，有可能與納入樣本較小、用藥方式、藥量、時間不同、患者自身情況和POD的診斷標準誤差等因素有關[43]。很多研究表明術中使用氟哌利多能明顯降低POD的發生率[39,41]，但對于POD應采取防、治并舉的策略，藥物治療僅在預防失敗的情況下采用。

綜上所述，氟哌利多對于術后蘇醒期躁動、POD、PONV、術后疼痛都有較好的效果且安全性較高。相信通過下一步氟哌利多與多種藥物聯合運用的研究，可使氟哌利多藥效最大化、不良反應最小化。