29例以急性腦干癥狀起病的視神經脊髓炎譜系疾病患者臨床資料分析

陳小玲,李育英,張岐平,梁炳松,李健,陳英道

廣西梧州市工人醫院(廣西醫科大學第七附屬醫院),廣西梧州543000

視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一組包括視神經脊髓炎、復發性或雙眼視神經炎、亞洲視神經脊髓型多發性硬化等的疾病譜，本質是自身免疫性中樞神經系統脫髓鞘疾病[1,2]，水通道蛋白4(AQP4)是其血清特異性標志物。2015年新修訂的NMOSD診斷標準[3]明確提出將視神經炎、急性脊髓炎、最后區綜合征、腦干綜合征、急性以及大腦綜合征伴NMOSD典型的大腦病灶和發作性嗜睡或急性間腦癥狀伴MRI顯示的NMOSD典型的間腦病灶列為NMOSD的6大核心癥狀。

臨床中，NMOSD患者最常見癥狀為視神經炎及急性脊髓炎，最后區綜合征和腦干綜合征等相對少見。部分NMOSD患者首次發作僅以惡心、嘔吐、頑固性呃逆等急性腦干癥狀為首發表現，早期缺乏視神經炎或脊髓炎癥狀，容易誤診[4～7]，對早期診斷造成了困難，且這些患者的預后及疾病復發情況欠佳。因此早期識別急性腦干癥狀起病的NMOSD有利于患者的早期診治，降低致殘率，提高生活質量。目前對于以急性腦干癥狀起病的NMOSD的臨床特點及預后情況相關報道少見,本研究總結了以急性腦干癥狀為首發表現的29例NMOSD患者的臨床特點,并分析了其預后,以提高對該疾病的認識。

1 資料分析

梧州市工人醫院神經內科2014年1月～2019年10月住院的NMOSD患者211例，其中以急性腦干癥狀起病的29例，均符合2015年版NMOSD診斷標準[3]。29例患者中男1例、女28例。發病年齡16～67(33.43±7.32)歲。其中22例患者以頑固性呃逆、惡心、嘔吐為主要癥狀，5例患者以飲水嗆咳、吞咽困難為主要癥狀，2例以頭暈、復視及共濟失調為主要癥狀。29例患者中2例伴有面部瘙癢，1例伴有頭痛。16例首診于消化內科，13例首診于神經內科。其中17例患者發病初期就診期間存在誤診或延誤診療，占比58.6%。

血清學檢查：29例患者的血生化、血常規、血凝等指標未見明顯異常。免疫學指標中，2例出現抗核抗體及抗SSA抗體陽性，1例出現抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性。29例患者中，AQP4抗體陽性者26例，占比89.7%。腦脊液檢查：26例患者曾于院內行腰椎穿刺術取腦脊液檢查：腦脊液均無色透明，壓力均在正常范圍，白細胞數輕度增加[1～46(25．2±21．3)個/mm3]，以淋巴細胞為主，總蛋白正?；蜉p度升高[85～833(392．0±122．2)mg/L]，行腦脊液寡克隆帶檢查26例均為陰性(外送醫學檢驗中心檢測)。MRI檢查：病灶位于延髓及橋腦背側、最后區和中腦導水管周圍。提示長T1、長T2信號，FLAIR、DWI上顯示稍高信號，病灶未見明顯強化,其中8例病變下延至頸髓。患者在診斷明確后，予以大劑量甲潑尼龍沖擊治療，待病情穩定后，予以激素或免疫抑制劑治療以預防復發。

預后和復發情況：以腦干起病的29例NMOSD患者中擴展殘疾狀態量表(EDSS)評分高分組(5.0)和低分組(4.5)分別為21、8例；以非腦干起病的182例患者中，EDSS評分高分組和EDSS評分低分組分別為80、102例。兩組比較，χ2=5.855，P=0.004<0.05。

5年內,29例以急性腦干癥狀起病的NMOSD患者中共有23例復發，其中10例為患者自行停用激素及免疫抑制劑誘發，6例為上呼吸道感染誘發，3例為過度勞累誘發，4例無明顯誘因。其他以非腦干癥狀起病的182例NMOSD患者中共有101例復發。以腦干癥狀起病的NMOSD患者復發率高于其他NMOSD患者，兩組比較，χ2=8.118，P=0.016<0.05。

2 討論

NMOSD常起病于青壯年，以女性發病為主，在我國常見，主要臨床表現為視神經炎和長節段橫貫性脊髓炎。由于NMOSD顱內損害的表現形式多種多樣，早期與多發性硬化(MS)或其他疾病難以鑒別，或者由于對NMOSD顱內損害認識不夠深入，有一部分NMODS患者因存在顱內病灶而被誤診為MS，但NMOSD常較MS嚴重，易致殘，易復發，因此，早期診斷、早期治療具有重要的臨床意義。現在關于NMOSD顱內損害的報道較多[8]，但關于腦干損害的研究相對較少，以急性腦干癥狀起病的NMOSD的研究更少。本研究回顧分析了以急性腦干癥狀為首發表現的NMOSD的臨床特點及預后，希望對早期診斷和治療提供幫助。

急性腦干癥狀在NMOSD中并不少見，17.05%～30.61%的患者甚至可以作為首發癥狀，而且可以獨立存在[9]，需引起臨床醫師的重視。中青年女性首次出現頑固性呃逆、惡心、嘔吐等癥狀時，臨床上一般選擇消化科或急診科首診，容易誤診為胃食管反流等疾病而延誤治療[10]。據Kremer等[11]報道的一項國際多中心研究顯示，在258例NMOSD患者中，有81例(31.4%)患者出現腦干癥狀，其中以嘔吐(33.1%)、呃逆(22.3%)、眼動障礙(19.8%)及瘙癢(12.4%)為最常見癥狀。Apiwattanakul等[12]報道12例以頑固性嘔吐為首發癥狀的NMOSD患者，發作持續2 d～80周，中位時間4周，繼之平均3個月左右，有11例出現視神經炎或脊髓炎癥狀。本研究發現，已確診的29例NMOSD患者以急性腦干癥狀起病后經MRI證實腦干部位受累，腦干癥狀主要表現為頑固性呃逆、惡心、嘔吐、飲水嗆咳、吞咽困難、頭暈、復視、共濟失調、面部瘙癢等，其中22例表現為頑固性呃逆、惡心、嘔吐，占總人數的75.9%。臨床上，習慣將頑固性呃逆或惡心、嘔吐稱為最后區綜合征。最后區位于第四腦室底部，從脊髓中央管上升，和腦干背側的迷走神經復合體相連，其通過連續的單層柱狀細胞與孤束核分界，孤束核接受最后區神經元的信息傳遞，參加協調嘔吐的發生[13,14]。2015年的Wingerchuk診斷標準認為，由于最后區血腦屏障相對疏松，并且其星形膠質細胞含有豐富的AQP4，容易被AQP4免疫球蛋白G攻擊，在部分NMOSD患者中，相對于視神經和脊髓，最后區可能更加容易受到攻擊[15]。因此，對于以急性腦干癥狀起病的中青年女性，應該警惕NMOSD的可能，盡早明確診斷并早期規范治療。

AQP4抗體是NMOSD與MS鑒別的特異性血清學標志。Sato等[16]認為星形細胞足突、缺乏血腦屏障的下丘腦及腦室周圍結構高度表達AQP4。目前認為AQP4抗體通過與AQP4結合介導免疫損傷、干擾離子通道的功能、阻礙神經遞質的攝取及釋放、破壞血腦屏障等損傷機制損害星形膠質細胞[17]，最終導致神經元壞死、軸突變性。有研究發現，在血清AQP4抗體陽性的NMOSD患者中，可累及患者的大腦、下丘腦或腦干。這些部位或者先于視神經及脊髓發生，或者孤立發作而不涉及視神經及脊髓；另外,部分患者僅表現為視神經炎或者脊髓炎，同時頭顱MRI可見NMOSD特征性顱內病灶，但血清AQP4抗體呈陰性[15]。因此，有些僅有顱內癥狀而無視神經炎或脊髓炎的患者也可以診斷為NMOSD，另外部分NMOSD患者的AQP4抗體可以是陰性的。在本研究中，以急性腦干癥狀起病的NMOSD患者有26例AQP4抗體呈陽性，證明AQP4抗體在以急性腦干癥狀起病的NMOSD發病過程中具有重要作用，可作為特異性血清學標志，使以腦干癥狀起病的NMOSD患者在首次發作時能及時明確診斷。

然而血清AQP4抗體陰性的NMOSD通常與MS難以鑒別[18]，MRI檢查是明確NMOSD診斷的另一個重要手段[19，20]。NMOSD常見的腦干病灶位于延髓及橋腦背側、最后區和中腦導水管周圍，頭顱MRI檢查一般能發現相應病灶。由于本組NMOSD患者均以急性腦干癥狀起病，早期缺乏視神經炎及脊髓炎的臨床癥狀，在急性發作期通過MRI檢查，發現其病灶通常位于延髓及橋腦背側、最后區和中腦導水管周圍，顯示長T1、長T2信號，FLAIR、DWI上顯示稍高信號，病灶未見明顯強化，部分病變向下延伸至脊髓。但是孤立出現的腦干病灶，急性期MRI表現可與腦梗死相似，容易誤診，兩者鑒別診斷需結合臨床特點、腦脊液及血清AQP4抗體檢查，并且注意隨訪。

腦干是連接大腦、小腦及脊髓的中間樞紐，是中樞神經系統的核心功能區，是生命活動中樞和多種神經反射中樞集中的區域，上、下行神經傳導束及神經核團密集，解剖結構復雜。本研究通過EDSS評分評估疾病的預后，并且對NMOSD的復發情況進行統計，結果發現，以急性腦干癥狀起病的NMOSD患者的預后相對較差，并且更加容易復發。這可能與腦干部位解剖結構的復雜性及其功能有關。

綜上所述，以急性腦干癥狀起病的NMOSD患者常見的癥狀是頑固性呃逆、惡心、嘔吐，病灶通常位于延髓背側、最后區和中腦導水管周圍;腦脊液檢查寡克隆帶陰性、血清AQP4抗體陽性,頭顱MRI檢查發現其病灶通常位于延髓及橋腦背側、最后區和中腦導水管周圍;患者預后相對較差，且易復發。因此，臨床醫師應提高對此類疾病的認識，爭取早診斷、早治療，并且在緩解期要做好預防疾病復發，如堅持使用激素及免疫抑制劑等，降低致殘率和復發率。由于本研究是回顧性研究，樣本例數相對較少，下一步尚有待于多中心、大樣本、長時間的研究加以驗證，以加深對以急性腦干癥狀起病的NMOSD的認識。