PET/CT在非小細胞肺癌放療靶區勾畫中的應用進展

賈鵬飛，趙輝

1南通大學附屬醫院，江蘇南通226001；2南通大學醫學院

放射治療是治療非小細胞肺癌(NSCLC)的重要手段之一，但NSCLC放療后的局部進展是肺癌患者死亡的主要原因之一。在放療過程中，靶區勾畫起至關重要的作用，對治療的療效和預后都有重要的意義。目前60～70 Gy的照射劑量常被應用于局部晚期肺癌患者的放射治療照射劑量與復發率及生存率明顯相關[1,2]。臨床上對腫瘤病變區域不但需要實施較高劑量的照射，但同時又不能增加正常組織發生并發癥的風險，因此精確勾畫腫瘤病變區域至關重要。當前NSCLC患者的放療靶區勾畫和計劃設計中，通常使用的是增強CT圖像。若患者存在腫瘤相關的肺不張及阻塞性肺炎，靶區勾畫時就難以識別肺不張區域與腫瘤病變區域的邊界，而正電子發射計算機斷層顯像(PET/CT)可以識別，使靶區勾畫更為精準，從而避免不必要的照射，減少并發癥的發生。近年PET/CT指導放射治療計劃逐步應用在臨床上，并取得了一些研究成果。現將PET/CT指導NSCLC放療靶區勾畫的方法及應用進展綜述如下。

1 基于PET/CT的NSCLC放療靶區勾畫方法

在運用PET/CT對NSCLC行靶區勾畫方面，不同的機構使用了不同的方法來勾畫大體腫瘤體積(GTV)，發現在PET/CT上勾畫的靶區與在常規CT上勾畫的靶區有差異。目前PET/CT上行肺癌靶區勾畫的方法主要有視覺評估法、“光暈”法、將標準化攝取值(SUV)2.5作為閾值進行自動勾畫、將SUVmax的一定百分比作為閾值進行自動勾畫、源—背景比率法。

1.1 視覺評估法 運用視覺評估法進行勾畫靶區是最簡單的方法，即經驗豐富的腫瘤放療科醫師對PET圖像進行觀察，其后對腫瘤靶區進行手動勾畫。該方法由腫瘤放療科醫師主觀控制，因此運用這種方法勾畫靶區會存在觀察者之間的差異[3]。Konert等[4]研究邀請了11個醫療中心的醫師進行培訓，培訓后運用視覺評估法對PET/CT上的腫瘤進行勾畫，發現運用該方法勾畫的靶區存在差異，產生該差異的因素包括：①各醫師對指南的不同理解；②腫瘤邊緣的識別；③放射影像的錯誤理解；④斷層解剖知識的不了解；⑤成像技術欠佳。多項研究[5,6]建議腫瘤放療科醫師和核醫學科醫師共同參與運用PET/CT進行腫瘤靶區的勾畫。

1.2 “光暈”法 “光暈”即腫瘤高攝取區與正常組織之間的區域，原發腫瘤周圍有一明顯的“光暈”，形成一個細長的壁，其外部邊緣與正常組織相連，內部邊緣與腫瘤組織相連，其中中央型肺癌和陽性淋巴結比周圍型肺癌和陰性淋巴結的壁更厚。該方法就是在PET/CT圖像上通過“光暈”的幫助來手動勾畫腫瘤靶區。Ashamalla等[7]研究發現，“光暈”的SUV為2±0.4，厚度為(2±0.5)mm，“光暈”法將觀察者之間對結果觀察的一致性從37%提高至84%，明顯降低了觀察者之間的差異。Lin等[3]研究發現，運用“光暈”法勾畫的GTV與切除的組織病理學樣本存在很好的相關性，認為在PET/CT圖像上運用“光暈”的方法進行靶區勾畫是可行的。

1.3 將SUV2.5作為閾值進行自動勾畫 SUV2.5通常被視為區分惡性和良性病變的閾值，因此最簡單的自動勾畫方法為將SUV2.5作為閾值在PET圖像上進行自動勾畫GTV[8]。但對于體積較小的病灶，因為部分容積效應會導致腫瘤區域的SUV下降，運用該方法可能會出現漏畫的情況。Macmanus等[9]研究認為，在使用SUV2.5作為閾值進行勾畫靶區時，會漏畫一些小的陽性淋巴結。因此建議，在用SUV2.5作為閾值自動勾畫靶區后，應考慮運用視覺評估法對靶區進行手動修改，以檢查靶區勾畫是否有遺漏。

1.4 將SUVmax的一定百分比作為閾值進行自動勾畫 將SUVmax的一定百分比作為閾值進行自動勾畫也是較為常用且簡單的自動勾畫方法，但不同機構所使用的百分比率也不盡相同。目前還沒有適用于所有患者的標準值，因此需要一個標準化且個性化的閾值。Chan等[10]研究發現，在常規CT上測得的腫瘤體積比病理組織學標本測得的體積要大,而使用PET/CT可以識別腫瘤病變組織的區域，排除非腫瘤結構，從而縮小靶區的體積，減少正常組織的照射量，進一步提高靶區的照射量。PET/CT也可識別常規CT無法識別的腫瘤區域，從而擴大靶區的范圍。Messa等[11]研究用40%～50% SUVmax作為閾值進行自動勾畫的靶區與基于常規CT上勾畫的靶區進行比較，發現18例患者中，有10例患者靶體積的變化程度超過了25%，10例中有7例體積變大，3例體積變小，主要原因是PET/CT能更好區分淋巴結是否轉移。

目前有許多研究[7,12～17]將SUVmax的百分比作為閾值進行自動勾畫，其閾值的分布范圍為15%～50% SUVmax。Yin等[18]研究使用42% SUVmax作為閾值在PET/CT上自動勾畫靶區，發現與常規CT相比，有40%患者的靶區體積變化程度超過了25%。且在行劑量學比較后發現，肺和食管的照射量有所下降，但心臟和脊髓的受量無明顯差異。而Chetty等[19]研究將不同的SUVmax百分比作為閾值進行自動勾畫靶區，隨著閾值的增加，自動勾畫的靶體積變小，其中一例患者的閾值從20% SUVmax升至25% SUVmax，靶體積減小了35%。

驗證靶區勾畫準確性的金標準是將勾畫的靶區與組織病理學標本進行比較。Wu等[20，21]研究首先用不同的SUVmax百分比作為閾值進行自動勾畫靶區，將其靶體積與病理組織學標本測得的體積進行比較，發現將50%SUVmax作為閾值勾畫的靶區與病理組織學標本測得的體積有很好的相關性;后又比較視覺評估法勾畫的靶區和用50%SUVmax作為閾值勾畫的靶區，發現前者勾畫的靶區與腫瘤的病理組織學標本所測得的最大直徑相關性更好。因此建議，在用SUVmax的一定百分比作為閾值自動勾畫靶區后，可運用視覺評估法對靶區進行手動修改，以檢查靶區勾畫是否有遺漏。隨著腫瘤具體情況的不同，SUV也相應變化，例如大多數NSCLC患者在行誘導化療后，SUVmax均降低[22]。

放療期間或放療后腫瘤內仍然可能存在有活性的殘留代謝區域，該區域常常位于放療前的高代謝區域，因此腫瘤放療科醫師常對此區域進行局部加量照射。Gao 等[23]研究認為，用50% SUVmax作為閾值進行自動勾畫的區域適合作為局部加量照射的靶區。

1.5 源-背景比率法 源-背景比率法即通過計算公式得到的閾值進行靶區的自動勾畫，閾值=0.7×SUVmean+0.5×SUVbg，其中SUVmean為70%SUVmax所包繞體積內的平均SUV，SUVbg為瘤體外周20～60 cm3區域內的平均SUV[24]。Nestle等[24，25]研究發現在對大型非均質腫瘤進行勾畫時，各方法靶體積的大小關系為GTVSUV2.5>GTV視覺評估>GTV源—背景比率>GTV40%SUVmax，并不適合將40%SUVmax作為閾值對靶區進行自動勾畫，而源—背景比率法顯示出令人滿意的效果。該作者認為源—背景比率法適用于勾畫病變直徑<3 cm的腫瘤，而在勾畫與原發腫瘤相關的轉移淋巴結，各方法間的差異不大，但推薦使用源—背景比率法。

2 不同類型PET/CT在NSCLC放療靶區勾畫中的應用

與CT相比，PET/CT能提高NSCLC放療靶區勾畫的精確性，但是常規PET/CT也受到呼吸運動的影響。呼吸運動會使PET圖像質量下降，腫瘤體積的估計值偏高，腫瘤組織的放射性定量分析不準確。目前減小呼吸運動對靶區勾畫影響的技術主要有PET/CT聯合4D-CT、4D-PET/CT、呼吸門控PET/CT。

2.1 PET/CT在NSCLC放療靶區勾畫中的應用 Wijsman等[26]的研究表明在PET/CT上勾畫的GTV會比在單純CT上勾畫的GTV要小，PET/CT能更加精確地勾畫GTV，從而制定更加符合標準的治療計劃。Vojtísek等[27]研究認為，在評估淋巴結方面，PET/CT比普通CT更為精確，較常規CT基于PET/CT的放射治療計劃，正常肺組織的受量有所降低。因此，使用PET/CT可以明確腫瘤的邊緣，從而更加準確勾畫靶區，尤其以肺癌伴腫瘤相關性肺不張或阻塞性炎癥時，效果最為明顯。Yin等[18]研究共納入30例均患有NSCLC伴肺不張的患者，發現在PET/CT上勾畫的GTV與在單純CT上勾畫的GTV有不同程度的變化，其中40%的患者變化程度超過25%，因此PET-CT能較好地區分肺組織塌陷和腫瘤組織，從而提高放射治療靶區的準確性，減少NSCLC伴肺不張患者肺組織的放射損傷。

任寶志等[28]研究共納入64例NSCLC患者，發現運用PET/CT勾畫靶區能夠降低1至2級肺晚期放射損傷發生率及肺門、縱隔淋巴結復發率，PET/CT組及普通CT組的1至2級肺晚期放射損傷發生率分別為28%和53%，肺門、縱隔淋巴結復發率分別為3%和25%，但對完全緩解率、部分緩解率、局部控制率及生存率無明顯提高。張真等[29]研究發現，運用PET/CT能夠降低放射性肺炎及放射性食管炎的發生率，但對1、2及3年的生存率無影響。因此在不降低放療療效的前提下，運用PET/CT勾畫靶區能夠降低放療的毒副作用，提高患者的生存質量。

2.2 PET/CT聯合4D-CT在NSCLC放療靶區勾畫中的應用 PET/CT掃描能有效區分正常組織和腫瘤組織，從而準確地定義出生物靶區(BTV)，但患者的呼吸運動會導致PET和CT上的原發腫瘤之間存在著錯配現象，及PET圖像的空間分辨率相對較差，從而增加了腫瘤邊緣的不確定性。Duan等[30]研究發現將20%SUVmax或SUV2.0作為閾值在PET/CT上勾畫的靶區與在4D-CT上勾畫的靶區最為接近，但空間錯位現象較為明顯，認為PET/CT在空間位置和形態上不能完全取代4D-CT。因此可以將PET/CT和4D-CT聯合使用以提高靶區勾畫的精確性。Zhang等[31]研究分別在4D-CT上勾畫內靶區 (ITV)和在PET上勾畫BTV，然后將兩者融合形成生物內靶區(IBTV)，其中IBTV的勾畫方法為：①在4D-CT的10個呼吸時相分別勾畫出GTV1至GTV10；②將GTV1至GTV10進行融合，形成一個ITV，這樣ITV就包含了腫瘤在呼吸周期中的運動信息；③使用SUV=2.0作為閾值在PET圖像上進行自動勾畫，形成BTV；④將ITV和BTV進行融合，形成了IBTV。該作者發現用IBTV制作放射治療計劃能降低正常組織和器官的照射量，尤其對于較大的腫瘤。

2.3 4D-PET/CT在NSCLC放療靶區勾畫中的應用 傳統上，用于放射治療的CT圖像是來自于球管和探測器，一般的探測器每秒旋轉一次，而平均呼吸周期持續2～6 s，因此快速成像無法顯示出腫瘤在所有呼吸時相的情況，其中一種解決辦法為運用慢速CT來增加掃描時間，即每轉4秒獲得一幅圖像，從而將腫瘤運動的信息整合到圖像中。隨后出現了4D-CT，在呼吸的不同時相采集圖像，從而將腫瘤的精確運動信息融入CT圖像，但由于患者在PET成像過程中的呼吸運動，常常會導致病灶部分變得模糊，從而無法界定腫瘤的邊緣。Duan等[32]研究分別在4D-CT和PET/CT上勾畫靶區，認為并不能在PET/CT上勾畫出ITV。因此在PET圖像上勾畫的生物靶區未能精確整合腫瘤的運動信息。4D-PET/CT可以采集與呼吸同步的PET圖像，一般把呼吸周期分為8個時相來進行采集數據，因此最終采集的4D-PET/CT圖像包含8套PET圖像，每套圖像對應一個呼吸時相，然后分別在8個呼吸時相上勾畫出GTV1至GTV8，將8個呼吸時相上的GTV進行融合，形成了ITV4D。與慢速CT相比，4D-PET/CT能很好地檢測到腫瘤的運動，并且區分腫瘤區域與非腫瘤區域，因此運用4D-PET/CT可以更好地勾畫出腫瘤的輪廓，并改善NSCLC患者的放療計劃。Callahan等[33]研究比較了運用3D和4D-PET/CT勾畫肺癌患者的腫瘤靶區體積，發現4D-PET/CT可降低將非腫瘤區域勾畫為腫瘤靶區的風險。

2.4 呼吸門控PET/CT在NSCLC放療靶區勾畫中的應用 PET掃描儀有限的空間分辨率可能會阻礙其信號的恢復，且由于CT和PET掃描之間的呼吸模式不匹配，呼吸器官的運動是3D-PET/CT進行腫瘤定位的主要誤差來源[34]。有研究[35]發現，在吸氣末、呼氣末或腫瘤明顯縮小的情況下，SUVmax的變化可達24%，因此使用固定閾值的方法自動勾畫靶區可能會受到呼吸運動的影響。

由于PET圖像獲取相對較長，且在圖像采集的過程中，患者可以自由呼吸。因此，對于肺部腫瘤的成像，PET常常低估了腫瘤的SUV，并高估腫瘤的體積。呼吸門控系統出現后，在采集PET圖像數據時，可同時采集呼吸信號，這樣特定的PET數據對應著相應的呼吸階段，其后用算法進行重建得到呼吸門控PET/CT。Wijsman等[26]的研究分析了運用呼吸門控PET/CT和非門控PET/CT在NSCLC放療靶區勾畫上的差異，發現在呼吸門控PET/CT上勾畫的GTV、CTV、 計劃靶區 (PTV )的中位體積分別比非門控PET/CT小0.5 cm3、1.5 cm3、2.3 cm3，且正常肺組織的受量比非門控PET/CT小，但其差異不大。Guerra等[36]研究發現，在普通CT上勾畫的PTV比呼吸門控PET/CT上勾畫的PTV大，說明普通CT上的PTV不僅包含了腫瘤病變區域及其運動范圍，還包括了更多的正常組織。與普通CT相比，呼吸門控PET/CT在肺癌患者的靶區勾畫中，不僅可以影響PTV的體積，而且還可以影響靶區的形狀和邊界，因此應用呼吸門控PET/CT可以改善靶區的勾畫。運用呼吸門控PET/CT勾畫的PTV有24.1%的體積在基于普通CT上勾畫的PTV之外，這說明使用非門控成像技術，在放療過程中遺漏腫瘤病變區域的可能性會很大，從而導致局部復發的可能性增大。

綜上所述，鑒于PET/CT圖像的性質，許多研究已經使用各種各樣的勾畫方法、4D-CT、4D-PET/CT及呼吸門控PET/CT進行靶區勾畫，發現與常規CT上勾畫的靶區相比，兩者間有或多或少的差異，認為運用PET/CT勾畫腫瘤靶區是有益的。因為隨著腫瘤體積和病理類型的變化，SUV也相應變化，目前還沒有適用于所有患者的標準值，所以在使用SUVmax的一定百分比作為閾值進行自動勾畫時，應選擇合適的個性化的百分比作為閾值進行自動勾畫。將SUV2.5作為閾值進行自動勾畫的方法是較為常規和簡單的勾畫方法，但并非適用于所有情況，對于體積較小的病變、大型非均質腫瘤及FDG攝取不均一的腫瘤，運用源—背景比率法擁有令人滿意的效果，但自動勾畫很難區別腫瘤附近也有高攝取值的正常組織，例如心臟，因此建議，在自動勾畫后，應由腫瘤放療科醫師和核醫學科醫師一同在PET/CT圖像上運用“光暈”法和視覺評估法對靶區進行核查及手動修改，以免出現多畫及漏畫的現象。4D-CT、4D-PET/CT及呼吸門控PET/CT技術能減小呼吸運動對靶區勾畫的影響，從而使靶區勾畫更為精確。