腎交感神經消融術中采用的消融器械及其應用研究進展

余江, 張潤峰

1 西南醫科大學臨床醫學院，四川瀘州 646000；2西南醫科大學附屬第一醫院;3綿陽市第三人民醫院

全世界高血壓患者已超過10億人，預計2025年將增加到15億[1]。長期高血壓可導致心、腎、腦等靶器官損害且預后極差。相關研究[2]發現，適度降低血壓可明顯降低心血管事件發生率。近十年來，隨著電生理及導管技術的發展，腎交感神經消融術(RDN)成為一種新的治療難治性高血壓的方法,目前處于臨床試驗期。多項研究[3～6]證明，RDN可以顯著降低難治性高血壓患者的血壓。隨著RDN臨床療效試驗的深入探索，消融器械設計技術不斷改進，研發了許多更加安全有效的新型消融器械系統。其中以Symplicity Spyral系統、EnligHTN系統、Iberis系統、Vessix V2 系統、超聲消融導管系統、Peregrine無水酒精化學消融系統研究為多。目前尚不清楚哪種消融設備最適用于RDN，本研究主要綜述了RDN中所用的各種消融器械特點及臨床應用的研究進展，為RDN臨床試驗消融器械的選擇提供參考。

1 射頻消融器械

射頻消融器械直接接觸腎動脈內膜施加射頻能量逐點熱消融外膜交感神經，實現有效的血壓降低。射頻消融能量來源于溫度損傷，僅能達到3～4 mm的損傷深度，存在交感神經消融不徹底的可能。該類消融器械研究時間最長，相關消融器械最多，臨床研究中應用最普遍，總體趨勢是從單極線性向多極螺旋形或球囊環形方向發展，消融的效率和有效性大大提升。根據消融電極形狀分為射頻導管消融器械和射頻球囊消融器械。

1.1 射頻導管消融器械 目前,常見射頻導管消融器械主要有SymplicityTM系統、Symplicity Spyral系統、EnligHTN系統、FlashPiontTm系統、Iberis系統。

SymplicityTM系統是最早使用的可控射頻導管消融器械，其可操作性和手術安全性已得到臨床驗證。該消融器械由6F單極導管、電力電纜和射頻發生器構成，已運用于Symplicity系列臨床試驗。由于其單極導管設計，每次僅能對一個部位消融，因此導致手術的耗時和接觸射線時間長。對于腎動脈彎曲部位，SymplicityTM系統頭端貼壁較難，難以實現腎動脈壁全方位螺旋形消融。SymplicityTM系統射頻能量功率低，穿透深度受限，難以實現深部交感神經的消融。相關研究人員推測SymplicityTM系統上述不足之處正是Symplicity-3試驗陰性結果的重要原因之一[3]，因此目前臨床上已被Symplicity Spyral多極射頻導管器械所取代。Symplicity Spyral系統是美敦力公司為減少手術時間，在SymplicityTM系統基礎上開發的具有4個電極的第二代射頻消融導管系統，螺旋方式提供射頻能量，是目前已被證明有效的RDN消融器械，已用于Spyral HTN-OFF MED試驗和Spyral HTN-ON MED試驗。其獨特的4極導管設計可以在4個象限同時進行消融，每次消融脈沖持續60 s，可以達到70～80個點的消融，并且柔軟導管可進行分支消融，保證了消融靶點全方位進行，克服了單極消融導管貼壁旋轉困難、受呼吸影響大、四象限消融不充分等缺點。Spyral HTN-OFF MED研究結果顯示，術后3個月,與假手術組相比，RDN組的24 h動態收縮壓和舒張壓分別下降5 mmHg和4.4 mmHg，診室收縮壓和舒張壓下降7.7 mmHg和4.9 mmHg[4]。Spyral HTN-ON MED研究結果顯示，術后6個月，與假手術組相比，RDN組的24 h動態血壓收縮壓和舒張壓分別下降7.4 mmHg和4.1 mmHg，平均診室收縮壓和舒張壓分別下降6.8 mmHg和3.5 mmHg[5]。未見報道顯示，Symplicity Spyral導管的任何相關不良事件，充分證明了Symplicity Spyral導管有效性及安全性。

EnligHTN系統為美國St.Jude醫療公司設計的具有4個獨特籃網狀電極的8F多電極消融導管器械，具有多個消融位點，可較好地提供熱消融和阻斷交感神經纖維，因此可快速、有效、精準進行導管操作，同時減少透視時間和造影劑的用量[7]。目前已更新至第二代，相比第一代，其有效性及消融速度明顯提升[8]。EnligHTN Ⅲ研究顯示，術后1、3、6、12、18個月隨訪，平均診室血壓分別從基線下降9/7 mmHg、26/9 mmHg、25/7 mmHg、23/7 mmHg、27/9 mmHg，沒有發生嚴重的設備或手術過程相關的影響腎動脈或腎功能的不良事件，表明第二代Enlig HTN系統可實現安全有效的腎交感神經消融[9]。目前研究[10]認為，該消融器械有效性與Symplicity Spyral系統相似。

FlashPiontTm系統為國產的含有4對電極的多極消融導管器械，頭端呈螺旋形設計，具有形狀記憶恢復功能；鞘管輸送時，頭端可拉直以利于輸送，去除外力后可恢復至螺旋形，并有一定張力，使其在腎動脈彎曲處可更好地與血管壁貼壁消融能量，且可減少內膜損傷。其頭端采用多微孔設計，有利于冷鹽水灌注，使局部消融點有效降溫，在保持消融功率同時，提高消融灶深度和面積，達到充分消融效果;多個電極在空間上交叉排布，使其在腎動脈內能較大面積覆蓋動脈內壁，盡可能消融交感神經。此外，該消融器械采用一鍵操作設計，消融前可將每一電極設置好所需消融參數，定位完畢后按消融鍵即可使每個電極按參數依次放電，無需調整電極具體位置，大大減少了手術時間又降低射線暴露時間。2016年，犬動物試驗術后組織病理學檢查結果顯示，運用FlashPiontTm射頻消融器械消融，腎交感神經可得到有效損毀，造影未見腎動脈管腔明顯狹窄、血栓形成及夾層等并發癥，可以實現安全、有效地消融犬腎交感神經[11]。

Iberis系統為我國自主研發的消融器械，術者通過單個電極向腎動脈壁提供低水平的射頻能量以去除腎交感神經，采用橈動脈插入導管，可明顯減少血管并發癥。工作時，將Iberis系統置入靶動脈，在適當的溫度下射頻消融120 s。當溫度超過85 ℃時，發生器會自動停止提供射頻能量。治療結束后，導管被重新定位以確定下一次治療目標，前期動物實驗已驗證了該系統的安全性和有效性。最新臨床試驗[12]結果顯示，采用Iberis系統消融16例患者獲得了24 h收縮壓和舒張壓的持續降低，因插管引起腎動脈梗阻性夾層而需植入常規支架的患者1例，相關研究人員認為其可作為其他消融器械的一種替代解決方案。

1.2 射頻球囊消融器械 OneShot系統為科維迪恩公司生產的冷鹽水灌注球囊螺旋導管器械，灌注、冷卻射頻消融的鄰近區域，可以防止電極與組織黏連，減輕非靶目標動脈組織損傷。RHAS試驗結果顯示，使用OneShot系統進行RDN術后1、3、6、12個月血壓明顯降低[13]。2015年，Verheye等[14]RAPID試驗，招募了50例診室收縮壓在160 mmHg以上且服用3種抗高血壓藥物(包含利尿劑)的高血壓患者，評估了使用OneShot系統進行RDN術后6個月診室收縮壓變化、急性和慢性安全事件。隨訪結果顯示，與基線相比，術后6個月平均診室血壓下降20/8 mmHg，24 h平均動態血壓下降11/6 mmHg，12個月時平均診室血壓下降22/8 mmHg，沒有發生腹股溝血管通路并發癥或腎動脈損傷等與設備相關的嚴重不良事件，進一步驗證了OneShot射頻消融球囊系統的安全性及有效性。

Vessix V2系統為Vessix公司將球囊技術和雙極射頻電極技術結合起來生產的新型球囊導管系統。每個消融電極都有溫度傳感器，可精確控制溫度，球囊充氣時能阻斷血管內的血流，直接接觸血管壁時發出射頻能量，避免能量因通過血流過程而損耗。Vessix V2系統可極大地減少手術時間，減輕患者痛苦，縮短射線暴露時間。2015年，REDUCE-HTN研究中，對146例患者進行6個月隨訪，發現其平均診室血壓降低24.7/10.3 mmHg，動態血壓降低8.4/5.9 mmHg，觀察到腎動脈狹窄4例，其中需要血管成形術和置入支架1例，平均腎小球濾過率保持穩定，初步表明使用Vessix系統進行RDN可安全有效地降低患者血壓[15]。2017年，REDUCE-HTN的2年隨訪結果顯示，12個月和24個月時，診室收縮壓(159.0/89.7 mmHg)和舒張壓(154.2/88.8 mmHg)均顯著低于基線水平(182.4/100.2 mmHg)，術后6～24個月，共有可能與RDN或器械有關的嚴重不良事件8例[16]。提示使用Vessix V2系統行RDN可安全有效地降低血壓水平。

2 超聲消融器械

超聲消融器械是一種在不接觸腎動脈內膜情況下，通過發放高頻率的超聲波能量實現動脈外膜交感神經環狀消融的器械。超聲波的穿透深度約6 mm，可以輕易穿過血流和軟組織，很少被腎動脈內血流所吸收，同時借助血流達到自身冷卻作用減少能量損失，更深入滲透到動脈外膜的腎交感神經，即使定位主腎動脈，消融交感神經范圍也足夠，具有血管內遠距離傳送能量、交感神經消融充分、保護腎動脈內膜等特點。目前該類型器械主要包括PARADISE 系統、TIVUS系統、Kona系統。

PARADISE 系統是美國ReCor Medical公司研發的血管內超聲消融器械，通過6F消融導管探頭在不與血管壁直接接觸下進行環狀消融，產生的消融能量環能夠阻斷交感神經傳導，同時水循環球囊保護動脈管壁。目前已更新至第二代，與第一代相比，克服了導管頂端的鹽水冷卻不足導致腎動脈損傷問題，明顯縮短了治療時間，進一步保護了血管內膜。 RADIANCE-HTN SOLO研究[6]6個月的隨訪結果顯示，超聲介導的RDN較假手術可更顯著降低診室收縮壓，未報道相關不良事件。2019年，Daemen等[17]進行的ACHIEVE研究也評估了PARADISE系統的安全性及有效性，納入96例患者，結果顯示，術后12個月，平均24 h動態血壓下降7.5/3.8 mmHg，無手術及器械相關的死亡事件。目前研究已證明，使用血管內超聲消融器械PARADISE 系統行RDN安全有效。

TIVUS系統為以色列CardioSonic公司生產的血管內超聲系統，具有超聲換能器，能自動調節消融能量，與PARADISE 系統類似，不接觸內膜的情況下消融分布在血管外膜的交感神經，能達到充分消融神經且最小損傷周圍組織的作用，適用于有較短主干或分叉較早的腎動脈，也適用于植入支架后的腎動脈。TIVUS Ⅰ和Ⅱ臨床研究評估了使用該消融器械治療難治性性高血壓的安全性和有效性[18]。最新研究[19]表明，采用TIVUS系統的RDN，術后血壓顯著降低，具有良好的安全性。

Kona系統為美國 Kona Medical公司生產的體外超聲消融器械，無創性治療是其最大亮點。術者借助多普勒超聲圖像，在體外聚焦超聲對腎交感神經進行消融。通過使用相控陣超聲換能器，在保證聚焦治療能量深度的同時，術者能夠邊定位邊治療。最初的臨床試驗顯示了該器械的安全性和有效性，有望成為替代RDN侵入性技術的新型、有效、無創的治療器械，然而目前最新研究[20，21]報道結果并不支持以上試驗結果。

3 冷凍消融器械

冷凍消融器械通過在消融靶點部位釋放制冷劑，利于氣化時帶走大量熱量使消融區域的溫度快速降低，導致組織深度冷凍，使局部神經組織壞死，實現交感神經傳導阻斷作用，具有操作簡單、消融更徹底、內皮損傷小等特點。目前主要代表器械有Cryofocus冷凍消融系統和Freezor Xtra 7Fr 冷凍消融導管系統。

Cryofocus冷凍消融系統是我國康灃生物公司自主研發的、具有獨立知識產權、全球首個專門用于腎動脈深低溫冷凍消融的導管系統。該冷凍消融器械用液氮進行傳導，最低溫在體內控制在-60 ℃以下，與超聲消融類似，采用360度環面消融，消融更加徹底，同時通過冷凍消融的血管內膜膠原組織完整保留，內皮損傷小，血栓風險低，血管狹窄等并發癥少。2015年11月，葛均波院士團隊實施了世界首例深低溫冷凍消融去腎動脈交感神經術，利用CryoFocus冷凍消融導管分別于左右腎動脈主支中段行冷凍消融3 min，血壓從術前170/90 mmHg降至術終130/70 mmHg，術后雙側腎動脈造影，血流通暢，無狹窄，未見血管夾層，初步顯示了使用CryoFocus系統行RDN術的可行性及安全性。目前我國正在進行基于Cryofocus冷凍消融系統的臨床隨機對照試驗，預計于2022年4月公布結果，可進一步評估冷凍消融系統有效性及安全性(中國臨床注冊編號ChiCTR：1800017707)[22]，如能證明其有效性優于傳統的射頻消融器械，將可能一舉成為新一代RDN消融器械的主力產品。

Freezor Xtra 7Fr冷凍消融導管系統由一根導管和雙線圈高效性制冷元件的球囊構成。工作時，該消融器械在消融靶點部位釋放制冷劑，利用其蒸發吸熱作用，使消融部位溫度降低以達到消融目的，顯著縮短了消融時間，減少對腎臟的損害。2014年，Prochnau等[23]進行的相關研究中，3、6、12個月隨訪結果表明使用Freezor Xtra 7Fr冷凍消融導管系統行RDN術能夠顯著降低難治性高血壓患者(經射頻消融術無效)的血壓，且期間未發生并發癥，腎功能穩定，認為基于冷凍能量的RDN可作為對射頻消融術無反應者有效的二線治療選擇。

4 化學消融器械

化學消融系統原理是通過應用微導管向腎動脈外膜間隙交感神經分布部位注射神經毒素物質，如無水酒精、肉毒毒素、長春新堿，使神經壞死，起到交感神經阻斷的作用。其器械分類主要有：Peregrine無水酒精化學消融系統、Bullfrog系統神經毒素類消融系統、CT或MRI引導下的經皮穿刺腎血管外藥物消融。

Peregrine 無水酒精化學消融系統通過3個細針向腎動脈外膜注射無水乙醇實現腎交感神經消融。Fischell等[24]研究發現，使用低劑量的乙醇直接注入外膜間隙介導的RDN治療高血壓后6個月，受試者平均降壓藥數量從3.4種(基線)降低到2.0種，平均診室收縮壓下降24 mmHg，無器械相關死亡事件，血管造影沒有觀察到腎動脈狹窄、動脈瘤或其他腎動脈異常，初步證實了此療法的安全性及有效性，提出其可能作為基于導管RDN的替代器械手段。2017年，動物實驗研究[25]發現，在平均消融總面積上，乙醇組顯著大于單電極射頻消融組，表明化學神經消融可能比單電極射頻消融更有效。Bullfrog系統神經毒素類消融系統、CT或MRI引導下的經皮穿刺腎血管外藥物消融、微波消融系統目前尚無最新相關報道。

綜上所述,射頻消融器械直接接觸腎動脈內膜施加射頻能量破壞外膜神經功能，逐點消融，消融切面不完全，主要代表器械為Symplicity Spyral系統，是SymplicityTM系統基礎上的改進器械。超聲消融器械通過發放高頻率聲波能量在不接觸腎動脈內膜情況下對外膜交感神經進行環狀消融，主要代表器械為PARADISE 系統。冷凍消融器械新穎性較高，通過釋放制冷劑，利用其氣化吸熱，使局部區域的溫度快速降低，破壞細胞，阻斷交感神經，主要代表器械為國產的Cryofocus冷凍消融系統。化學消融器械有效性研究相對較少，以Peregrine 無水酒精化學消融系統為主要代表器械。當前RDN的消融器械種類繁多，并非所有器械能發揮腎動脈交感神經消融作用從而達到降壓作用，目前經研究證實有效的消融器械包括Symplicity Spyral系統和PARADISE 系統，尚不清楚哪種消融器械最適合用于RDN。最近，RADIOSOUND-HTN研究比較了射頻消融器械和血管內超聲器械實施RDN治療高血壓的臨床療效，結果提示使用超聲消融器械行RDN可能比射頻消融器械更能有效地降低頑固性高血壓患者的血壓，但該試驗缺乏假手術組以及客觀的藥物依從性研究，需要更多的臨床試驗來進一步驗證上述結論[26]。近年來RDN新器械仍在不斷研發，未來有望能更可靠地消融腎交感神經。