腦轉移瘤放射性壞死與腫瘤復發的影像學鑒別研究進展

阮磊，江明祥

（浙江省腫瘤醫院放射科，浙江杭州310022）

腦轉移瘤是成人腦內最常見的惡性腫瘤，占癌癥患者的20%～40%，其發生率正呈增加趨勢[1-3]。腦轉移瘤最常見的原發灶為非小細胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、腎癌和胃癌[4]。腦轉移瘤的主要治療方式包括外科手術、立體定向放射外科（stereotacticradiosurgery，SRS）和全腦放療[5]。多數患者由于病灶多發、位置較深、晚期手術耐受差等因素失去手術治療機會，因此腦轉移瘤治療多以放療為主。然而在放射治療早期，腫瘤組織已經出現細胞或病理性改變，放射性壞死與腫瘤復發也是同時矛盾存在，兩者具有相似的臨床癥狀，通過常規MRI和CT往往無法鑒別。兩者的診斷金標準為組織活檢，其準確性和特異性大于95%，但是活檢為有創性檢查，而且有很多潛在并發癥如感染、神經功能缺損和血腫[6]。因此，多數研究均通過常規影像學隨訪和（或）手術病理作為兩者的診斷標準。經過長期MRI、CT或兩者聯合隨訪發現腫瘤體積縮小，則為放射性壞死，若影像學表現（腫瘤增大）和臨床診斷有較好的一致性，則為腫瘤存活。雖然腦轉移瘤的CT表現有一定特異性，但CT對放射性壞死和腫瘤存活的鑒別價值有限[7-9]，目前為止有研究通過增強MRI、彌散加權成像（diffusion weightedimaging，DWI）、灌注加權成像（perfusionweightedimaging，PWI）、磁共振波譜成像（magneticresonancespectroscopy，MRS）和單光子發射計算機斷層掃描（singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT）等多種影像學成像方法對放射性壞死與腫瘤復發進行鑒別，以幫助臨床治療的選擇，筆者就以上影像學方法對兩者的鑒別研究進展進行綜述。

1 常規增強MRI對放射性壞死與腫瘤復發的鑒別

增強MRI常用于腫瘤的診斷、局部分期和治療后的療效評價[10]。KANO等[11]通過對比分析68例立體定向放射手術（stereotacticradiosurgery，SRS）后手術切除的腦轉移瘤的病理和影像資料發現，SRS后病灶“T1/T2不匹配”表現（T1WI增強上病灶邊界清楚而T2WI上邊界模糊）與放射性壞死明顯相關，SRS后病灶“T1/T2匹配”表現（病灶在T1WI增強圖像和T2WI邊界均清楚）與腫瘤復發有關，兩者差異均有統計學意義。LEEMAN等[12]研究發現瘤周水腫（T2WI高信號）/腫瘤（T1WI增強）體積比與對腦轉移瘤放射性壞死有一定預測價值。DEQUESADA等[13]在常規MRI圖像中引入了一種新的影像特征值，即病灶商值（lesionquotient，LQ），該數值為邊界清楚的可測量病灶在T2WI圖像中的最大徑與增強T1WI中最大徑的比值；研究結果發現病理診斷為腫瘤復發的LQ等于或大于0.6，病理診斷為放射性壞死的5個病灶中有4個病灶的LQ等于或小于0.3，大多數（19/20）腫瘤復發和放射性壞死同時存在病灶的LQ大于0.3；而且該研究發現病灶的其他MRI特征如動靜瘺形成、水腫的分布、強化特征和囊變對腫瘤復發和放射學壞死鑒別的特異性和敏感性均較低。STOCKHAM等[14]通過回顧性分析經γ刀治療的3288例腦轉移瘤患者的影像和病理資料，對DEQUESADA等[13]的研究結果進行了驗證，結果顯示LQ＜0.3對鑒定放射性壞死的特異度、敏感度、陽性預測值和陰性預測值分別為8%、91%、25%和73%，LQ＞0.6對鑒定腫瘤復發的特異度、敏感度、陽性預測值和陰性預測值分別為59%、41%、62%和39%，0.3＜LQ＞0.6鑒定腫瘤復發和放射性壞死同時存在的特異度、敏感度、陽性預測值和陰性預測值分別為0%、64%、0%和83%。該研究否定了DEQUESADA等[13]的研究結果，認為常規MRI無法鑒別腫瘤復發和放射性壞死。

MRI增強掃描腫瘤強化的部分是由于血腦屏障的破壞使順磁性造影劑在細胞外間隙集聚，從而產生了短T1效應，該影像學表現對腫瘤復發和放射性壞死并無特異性；另外由于T2WI高信號可能與腫瘤的含水量有關，該表現同樣無組織特異性。因此，常規MRI掃描對腫瘤復發和放射性壞死的鑒別非常困難，其他基于組織生理生化改變的先進MRI成像技術（如DWI、PWI、MRS等）可反映腫瘤的微血管生成、代謝和微觀構成等生理生化信息。

2 PWI對放射性壞死與腫瘤復發的鑒別

PWI為基于微血管血流動力學改變的成像技術，它通過測量造影劑通過毛細血管引起的磁場變化獲得相應圖像，以觀察腦組織的毛細血管血流灌注情況。PWI的成像參數包括相對腦血容量（relativecerebralbloodvolume，rCBV）、相對峰高值（relativepeakheight，rPH）和信號恢復百分比（signalrecoverypercentage，PSR），rCBV最能反映腦腫瘤微血管的生成狀況而被認為是新生血管的標志，血管的擴張和新生血管的高滲透性均可導致腦rCBV的增高；rPH反映造影劑通過腦微血管的最大信號改變，PSR反映血腦屏障的完整性和造影劑的微血管滲透性[15-17]。

腫瘤復發常伴隨新生血管的生成和微血管通透性的增加，因此復發區域常因高滲透而使血容量增加呈高灌注狀態，相反，放射性壞死區域因低滲透而使血容量減少呈低灌注狀態[18]。這種腦血流動力學的改變無法通過常規增強來反應，而PWI技術在這方面具有一定優勢，多數學者已將其運用于腫瘤復發和放射學損傷的鑒別研究。HOEFNAGALS等[18]通過對31例患者的PWI成像數據分析及隨訪發現，病灶相對腦灰質的最大rCBV＞1.85或相對于腦灰質的最大rCBV＞2.00可以認為是腫瘤復發，兩側敏感度和特異度分別為70%和100%、85.0%和71.4%。然而該研究的也有一定局限性：僅18%的結果有病理證實，SRS后患者行PWI檢查的時間間隔不統一。TRUONG等[19]研究顯示PWI評估腦轉移瘤SRS后進展的陽性預測值可達80%（15/38）。MITSUYA等[20]通過對27例腦轉移瘤患者SRS治療后的PWI數據研究發現，rCBV＞2.1為腫瘤復發，其敏感度和特異度分別為100%和95.2%。BARAJAS等[21]研究認為PSR對鑒別腦轉移瘤復發和放射性壞死最有意義，該研究通過分析SRS后腦轉移瘤復發和放射性壞死的27例患者，結果均經手術和隨訪證實，顯示腫瘤復發區的PSR均值、最小值和最大值顯著低于放射性壞死，PSR＞76.3%為放射性壞死的敏感度和特異度高達95.65%和100%，腫瘤復發和放射性壞死的PSR幾乎沒有重疊，而rCBV、rPH值有很大的重疊性，而且其診斷放射性壞死的敏感度和特異度均較PSR低。KNITTER等[22]通過動態磁敏感對比增強磁共振成像和動態增強磁共振成像鑒別腦轉移瘤復發和放射性壞死研究發現，SRS后腫瘤復發的rCBV和Ktrans顯著高于放射性壞死。董海波等[23]通過PWI研究發現18例經γ刀治療后復發腦轉移瘤患者的腫瘤最大rCBV值較健側明顯升高，9例放射性腦壞死患者病灶rCBV值較健側皮質低。

3 DWI對放射性壞死與腫瘤復發的鑒別

DWI為一種基于水分子微環境布朗運動的成像技術，已被運用于膠質瘤和淋巴瘤等腦部腫瘤的分級和鑒別診斷[24-27]。腫瘤復發區細胞增殖活躍，細胞密度高，細胞內間隙增多，水分子的運動則受限制，表現為DWI高信號和低ADC[28]；放射性壞死由于細胞間隙增多而使水分子受限更明顯，而且DWI信號明顯不均勻[29-30]。CHA等[31]分析了16例SRS后手術切除腦轉移瘤患者的DWI和PWI數據，該研究根據腫瘤的ADC值與強化區域的匹配程度將ADC分為三層模式：第一層模式為腫瘤強化區、低ADC值區和高rCBV區分布一致；第二層模式為腫瘤中心呈低ADC值和高rCBV值，而腫瘤周邊強化；第三層模式為腫瘤中心呈高ADC值，外圍包繞低ADC值，最外層腫瘤強化伴高rCBV值。結果表明，所有放射性壞死組患者均為第三層模式，而腫瘤復發組中85.7%為第一和第二層模式。該研究還顯示腫瘤復發組的rCBV值顯著高于放射性壞死組（P=0.013），ROC曲線分析顯示鑒別腫瘤復發和放射性壞死的rCBV值為0.873。然而該研究樣本量較少，ADC三層模式和病理結果并不能完全匹配。LEE等[32]分析了144個直徑大于1cm腦轉移瘤SRS前后的DWI成像數據，結果顯示腫瘤SRS后進展組的平均腫瘤/對側腦白質信號比（DWIT/WM）增加，而腫瘤穩定組平均DWIT/WM降低，差異有統計學意義（P=0.001）；腫瘤瘤周水腫進展組的平均DWIT/WM增加，腫瘤瘤周水腫穩定組平均DWIT/WM降低，差異有統計學意義（P=0.001）。另外，該研究還發現SRS后腫瘤（或瘤周水腫）進展組和腫瘤（或瘤周水腫）穩定組的平均ADC值變化差異也有統計學意義（P=0.004）。HUANG等[33]發現SRS后大多數腫瘤的ADC值有增加，腫瘤中心壞死的ADC值比腫瘤中心無壞死的ADC值增加更高（P＜0.001）。SONG等[34]研究表明ADC成像中第5百分位數（C5）對膠質瘤放化療后的真性進展和假性復發鑒別有重要價值，其鑒別的ADC閾值約為900×10-6mm2/s。袁濤等[35]國內學者也有相似報道，認為ADC直方圖C5值可有效鑒別高級別膠質瘤治療后進展情況，且高b值者具有更高的準確度。

然而，DWI/ADC也有局限性，其信號受多種因素的影響，如原發灶的控制情況、T2穿透效應、細胞核漿比、細胞外間隙結構、腫瘤內血紅蛋白及其降解產物等。

4 MRS對放射性壞死與腫瘤復發的鑒別

MRS為基于化學位移的成像技術，可無創性在體檢測感興趣區組織的多種代謝物（如NAA、Cho、Cr等）或代謝物含量的比。多數研究將其用于腦原發腫瘤復發和放射性壞死的鑒別，而該成像技術在腦轉移瘤復發和放射性壞死的鑒別運用較少[36]。HUANG等[37]對66例未治療的腦轉移瘤患者進行MRS和PWI結果研究發現，肺癌腦轉移瘤Cho/Cr比值顯著低于黑色素瘤腦轉移者，而且腦轉移瘤Cho/Cr比和標準化rCBV值有顯著相關性，并認為這種相關性可能與低氧誘導因子-1有關。CHUANG等[38]通過一項Meta分析表明，腫瘤復發的Cho/Cr和Cho/NAA比值高于放射性壞死。SAWLANI等[28]對6例SRS后腦轉移瘤患者進行DWI、PWI和MRS多參數聯合成像發現，腫瘤復發的ADC＜1000×10-6mm2/s、rCBV＞2.1、Cho/Cr＞1.8，腫瘤放射性損傷的ADC＞1000×10-6mm2/s、rCBV＜2.1、Cho/Cr＜1.8。CHERNOV等[39]對9例患者MRS檢查發現，Lip/Cho＞3比NAA/Cho＜1更能反映放射性壞死，而轉移瘤復發的Lip/Cho＜3。HUANG等[40]分析了19例復發腦轉移瘤和5例放射性壞死患者的MRS成像結果，發現Cho/Cr、Cho/NAA和Cho/標準化Cho三者比值沒有顯著差異。張廣超等[41]對37例腦轉移瘤行γ刀治療的患者行1H-MRS，結果顯示腫瘤復發主要表現為明顯增高的Cho峰，NAA及Cr峰減低，可見Lac-Lip峰；而放射性壞死表現為Cho、NAA、Cr波峰均減低，而Lac-Lip峰升高或諸峰均消失而成一略平坦的直線。

5 PET對放射性壞死與腫瘤復發的鑒別

PET可用于反映腫瘤的葡萄糖、氨基酸等物質的代謝狀況，常用的代謝物標記有18F-FDG、11C-蛋氨酸和131I-碘苷等[42]。最常運用于腦轉移瘤的代謝標記物是18F-FDG，由于己糖激酶活性的升高和葡萄糖-6-磷酸酶活性的降低，腫瘤細胞糖酵解增高而理論上成高代謝狀態，而放射性壞死則為相對低代謝[43]。然而放射性壞死導致的炎性反應也可使其呈高代謝狀態，而且腦組織代謝本底也較高，使得放射性壞死和腫瘤復發難以通過PET鑒別[36，29]。另外，PET聯合MRI可提供形態學和生理學信息，也有助于提高PET的診斷準確性[44-46]。

ERICSON等[47]研究發現放療后64.3%（9/14）FDG代謝升高腦轉移瘤為腫瘤復發。CHAO等[46]研究結果表明18F-FDGPET聯合MRI診斷腦轉移瘤SRS后復發的敏感度和特異度分別為75%和81%，而FDGPET單獨診斷的敏感度和特異度降低到65%和80%。TSUYUGUCHI等[48]通過11CMET-PET研究發現，每單位像素中腦轉移瘤與正常腦組織的放射性計數比（T/N）和SUV值在腫瘤復發和放射性壞死中均存在差異，腫瘤復發組的平均T/N和SUV值顯著高于放射性壞死組；該作者還通過201TI-SPECT對兩者進行鑒別，轉移瘤復發有輕度的放射性攝取，而腫瘤放射性壞死的放射性攝取較高。

綜上所述，雖然以上多種影像技術對放射性損傷和腫瘤復發有一定的鑒別意義，但是怎樣及時準確地選擇以上檢查方法仍然沒有達成共識，而且部分檢查方法成像時間長、檢查費用高；其次，由于各研究樣本量參差不齊、各機構磁共振成像設備的型號和序列的不同，各研究數據結果具有不統一性；最后，放射性損傷往往是血管性改變、代謝異常、炎癥反應和免疫異常等多種病理反應綜合的結果，以上方法多反映某一種病理改變而存在一定局限性和假陽性率。