IL-6基因多態性與心房顫動相關性的Meta分析

陳啟松 何海軍 谷光敏

摘要：目的 ?分析IL-6基因多態性與心房顫動發病風險的相關性研究。方法 ?計算機檢索萬方、知網、維普、PubMed等數據庫，檢索關于IL-6基因多態性與心房顫動的病例對照研究，檢索時間區間均從建庫至2019年12月。對于納入的研究，應用Rev Man5.3軟件進行分析。結果 ?共納入7項研究，Meta分析結果顯示，IL-6-572C/G、IL-6-634C/G多態性與心房顫動明顯相關（P<0.01），其中IL-6-572C/G基因多態性中，攜帶GG基因型的個體患者心房顫動的風險是攜帶CC個體的3.39倍[95%CI（2.18，5.29），P<0.00001]，攜帶GC基因型的個體患者心房顫動的風險是攜帶CC個體的1.58倍[95%CI（1.30，1.92），P<0.00001];IL-6-634C/G基因多態性中，攜帶GG基因型的個體患者心房顫動的風險是攜帶CC個體的5.80倍[95%CI（1.15，29.39），P=0.03]。而IL-6-174G/C、IL-6-597G/A多態性與心房顫動無關。結論 ?IL-6-572C/G基因型GG、GC和IL-6-634C/G基因型GG可能是心房顫動發生的風險基因型。

關鍵詞：IL-6;基因多態性;心房顫動

中圖分類號：R541.7+5 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.021

文章編號：1006-1959（2020）23-0073-04

Abstract：Objective ?To study the correlation between IL-6 gene polymorphism and atrial fibrillation risk.Methods ?The computer searched Wanfang， HowNet， Weipu， PubMed and other databases to search for case-control studies on IL-6 gene polymorphism and atrial fibrillation. The search time interval was from the establishment of the database to December 2019. For the included studies， Rev Man5.3 software was used for analysis.Results ?A total of 7 studies were included. The results of Meta analysis showed that IL-6-572C/G and IL-6-634C/G polymorphisms were significantly related to atrial fibrillation （P<0.01）， among which IL-6-572C/G genes were the morphology， the risk of atrial fibrillation in individuals with GG genotype is 3.39 times that of individuals with CC [95%CI（2.18， 5.29），P<0.00001]. The risk of atrial fibrillation in individuals with GC genotype is that of carrying 1.58 times that of individuals with CC [95%CI（1.30， 1.92），P<0.00001]; among IL-6-634C/G gene polymorphisms， the risk of atrial fibrillation in individuals with GG genotype is 5.80 compared with individuals with CC Times [95%CI（1.15， 29.39），P=0.03]. The IL-6-174G/C and IL-6-597G/A polymorphisms have nothing to do with atrial fibrillation.Conclusion ?IL-6-572C/G genotype GG， GC and IL-6-634C/G genotype GG may be risk genotypes for atrial fibrillation.

Key words：IL-6;Gene polymorphism;Atrial fibrillation

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是人群中最常見的持續性心律失常，估計影響到全世界超過3000萬人，但其發病機制仍不明確，近年來，炎癥激活在AF發病機制中的關鍵作用日益被人們所重視[1]。白細胞介素-6（IL-6）是一種兼具促炎和抗炎作用的細胞因子。IL-6是一種多功能細胞因子，參與調節多個急性時相反應、造血、細胞再生和免疫[2]。已知IL-6水平隨年齡增加而增加，而且IL-6與心房重構有關[3]。目前已有研究表明，IL-6在心房顫動患者血清中水平上升[4]、并可預測射頻消融術后房顫復發[5]，也有研究表明IL-6基因多態性與心房顫動發生風險相關，但尚存在爭議。本研究通過對IL-6基因多態性與心房顫動相關性Meta分析，旨在為臨床診療提供理論依據。

1資料與方法

1.1檢索策略 ?計算機檢索PubMed、萬方、維普、知網、中國生物醫學文獻數據庫;中文以“心房顫動”“房顫”“房型心律失常”和“白介素-6”“IL-6”為主題詞;英文以“IL-6”“Interleukin-6”and“AF”“atrial fibrillation”“auricular fibrillation”為主題詞，并手工檢索可能的相關研究。

1.2納入與排除標準 ?納入標準：①病例對照研究;②基于中國人群的心房顫動診斷明確的患者，心房顫動類型不限;③均分析了IL-6基因多態性與心房顫動的關系;④有相應等位基因分布的具體數據。排除標準 ①未設立健康對照組;②重復文獻、未獲得全文、綜述、meta分析;③在對照組各基因型分布符合Hardy-Weinberg檢驗。

1.3文獻篩選及數據提取 ?文獻篩選及數據提取由2名研究人員共同進行，并交叉核對，最后由第3名研究者校對。數據提取主要包括納入研究作者的姓名及年份、樣本量、各基因型的分布頻率等。

1.4統計學方法 ?使用Review Manager 5.3軟件對提取的數據進行分析。各基因型在病例組及對照組分布頻率用OR值表示，區間估計均采用95%CI。研究間的異質性用I2值表示，當各研究間異質性較小時（I2≤50%）采用固定效應模型，當各研究間異質性明顯時（I2>50%）首先分析異質性原因，若無臨床異質性采用隨機效應模型，并進行敏感性分析。由于納入研究小于10篇所以本研究未進行發表偏倚檢測。P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果及質量評分 ?使用制定的檢索策略共檢索到文獻1293篇通過去除重復文獻、閱讀標題和摘要、通讀全文后最終納入7篇文獻，見圖1。納入文獻的基線特征見表1。其中分析IL-6-174G/C多態性的有3篇;分析IL-6-572C/G基因多態性的有5篇;分析IL-6-597G/A、IL-6-634C/G基因多態性的各1篇。兩名研究者據NOS評分量表對納入文獻進行評分，所有文獻評分均在3～6分。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 IL-6-174G/C基因多態性與心房顫動相關性分析 ?GG基因型分別與CC、GC、CC+GC基因型進行比較，由于各研究間無明顯異質性（I2=0）故采用固定效應模型。由于GG基因型突變率較低，進行調整后Meta分析結果無明顯統計學差異（P>0.05），見表2。

2.2.2 IL-6-572C/G基因多態性與心房顫動相關性分析 ?CC基因型分別與GG、GC、GG+GC基因型進行比較，由于各研究間無明顯異質性（I2=0）故采用固定效應模型。Meta分析結果示：攜帶GG基因型的個體患心房顫動的風險是攜帶CC個體的3.39倍[95%CI（2.18，5.29），P<0.00001]，攜帶GC基因型的個體患心房顫動的風險是攜帶CC個體的1.58倍[95%CI（1.30，1.92），P<0.00001]，攜帶GC+GG基因型的個體患心房顫動的風險是攜帶CC基因型個體的1.78倍，結果見圖2～圖4。

2.2.3 597G/A、634C/G基因多態性與心房顫動相關性分析 ?納入研究中只有1項研究報道了597G/A基因多態性，未發現G→C等位基因突變，故未行Meta分析。有1項研究報道634C/G基因多態性與心房顫動的關系，結果顯示，攜帶GG基因型的個體患者心房顫動的風險是攜帶CC個體的5.80倍，而攜帶GC基因型的個體與攜帶CC基因型的個體發生心房顫動的風險性無明顯統計學差異（P=0.10）。

3討論

心房顫動是一種發病率高、死亡率高的持續性心律失常。心房顫動的總發病率可達5.5%，且隨年齡增加，發病率逐漸上升[6]。大量研究表明[7，8，9]，CRP、IL、TNF與心房顫動發生時炎癥水平相關，其中IL-6在心房顫動的發生發展及預后中扮演著重要角色[10，11]。人IL-6基因定位于第7p21染色體上[12，13]，由4個內含子和5個外顯子組成，形成一個由232個氨基酸組成的前體蛋白。IL-6是一種多功能性性細胞因子，可能是心房顫動炎癥反應的關鍵介質。目前已在IL-6啟動子區發現-174 G/C（Rs 1800795）和-572C/G（Rs 1800796）、-597G/A、-634C/G等多種功能啟動子多態性，這幾種基因多態性可能與IL-6水平的升高有關。導致心房顫動患者炎癥因子釋放增加的機制尚不清楚。目前只有少量研究表明IL-6（-174 G/C和-572 C/G、-597G/A、-634C/G）基因多態性與心房顫動相關，且無統一共識[14]。

IL-6-572C/G基因多態性與心房顫動相關性的研究最多。本研究顯示，攜帶GG、GC基因型的個體更易發生心房顫動，這與既往研究結果一致。也有研究分析IL-6-174 G/C與心房顫動相關性，但由于在中國人群中等位基因突變率較低，尚未發現二者相關性。鑒于本研究納入的人口均為中國人群，由于IL-6-174 G/C突變率較低，本研究通過對納入研究的數據調整后，也同樣發現IL-6-174 G/C與心房顫動無明顯相關性。此外關于IL-6-597G/A、-634C/G由于目前研究較少，本研究各納入1篇文獻。Meta分析結果顯示，-597G/A在中國人群中未發現突變，而-634C/G基因中攜帶GG基因型的個體患者心房顫動的風險是攜帶CC個體的5.80倍，雖然本研究結果表明攜帶CC基因型的個體患房顫的機率較高，但由于納入研究較少，結論不具有外推性，還需要進一步數據支持。本研究局限性：關于IL-6基因多態性與心房顫動相關性的研究仍然較少，而且缺乏大規模臨床對照實驗，因此納入研究較少、樣本量較少;由于樣本量較小一些潛在混雜因素無法得到有效的控制，無法通過亞組分析剔除混雜因素。

綜上所述，IL-6-572C/G、-634C/G基因多態性可能與我國人民心房顫動風險性相關;IL-6-174 G/C、-597G/A基因由于在中國人群中突變率較低，可能與心房顫動風險性無關。鑒于樣本量較小，研究結論需進一步臨床實驗驗證。

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收稿日期：2020-08-20;修回日期：2020-08-30

編輯/肖婷婷