臨床藥師參與重癥肺炎患者出現抗生素相關性腹瀉的藥學監護與分析

南方醫科大學附屬鄭州人民醫院（450003）徐玲 方圓 陳楠

1 病史介紹

患者，女，68歲，體重60kg，因“發熱伴咳嗽咳痰十余天”于2016年10月15日入院。近兩年因吸入性肺炎頻繁住院，三天前無明顯誘因出現發熱、咳嗽咳痰，痰多難咳出，自測體溫39.1℃，伴有胸悶氣促，無胸痛咯血，無盜汗，無腹痛腹瀉，于我院就診。神尚清，精神萎，營養良好，大小便正常。入院查體：體溫39.0℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓110/70mmHg，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺可及散在濕性啰音。急查血常規白細胞20.38×109/L，中性粒細胞0.91；血氣分析PH7.456，PaCO237.8mmHg，PaO270.30mmHg，SaO295.7%；胸部CT平掃：雙肺炎癥，左肺上葉見纖維瘢痕灶伴多發囊狀影，支氣管擴張，左上胸膜增厚。肝腎功能正常。既往病史有帕金森病6年，規律服用多巴絲肼片0.25g，tid，po，否認其他疾病史。否認藥物及食物過敏史。入院診斷：重癥肺炎；帕金森病；呼吸衰竭。

2 治療經過

入院后給予美羅培南抗感染、氨溴索化痰、吸氧、腸內營養乳劑(TPF-D)和腸內營養混懸液(TPF-DM)營養支持、奧美拉唑護胃、纖支鏡吸痰等治療。治療2天后患者胸悶咳嗽咳痰癥狀均稍有好轉，體溫也有所下降，最高38.0℃。10月18日復查血常規白細胞10.46×109/L，中性粒細胞0.83，降鈣素原：0.35ng/mL。10月20日咳嗽咳痰好轉，體溫最高37.5℃，晚上患者出現腹瀉3次，伴輕微腹痛，無惡心情況，黃褐色稀爛不成形便。考慮腸內營養導致腹瀉，停腸內營養液，加用勻漿膳營養支持和蒙脫石散止瀉，10月21日患者腹痛消失，腹瀉未緩解，體溫波動在37.0～37.5℃之間，腹瀉加重一天6～8次，黃褐色稀水樣便，無膜樣物排出，無嘔吐，急查糞常規提示紅細胞、白細胞及寄生蟲卵均未見。糞常規球桿比：4∶6，未見真菌孢子及菌絲。糞潛血試驗：陰性。血常規白細胞10.20×109/L，中性粒細胞0.78，降鈣素原：0.05ng/mL，急查電解質示低鈉低鉀。醫師給予氯化鉀緩釋片口服及補液等對癥治療。臨床藥師建議加用雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片治療。10月22日患者咳嗽咳痰明顯好轉，腹瀉進一步加重，大便一天10～12次左右，黃色稀水樣便，無腹痛，臨床藥師分析不排除抗生素相關性腹瀉可能，建議停用美羅培南，改用口服甲硝唑片0.5g，tid，po。10月23日患者腹瀉好轉，體溫最高37.0℃，大便一天2～3次，黃褐色稀爛不成形便，10月24日患者大便一天一次，可成形。體溫最高36.8℃。10月28日復查血常規白細胞8.20×109/L，中性粒細胞0.65，降鈣素原：0.02ng/mL，體溫最高36.8℃，患者咳嗽咳痰明顯好轉，聽診未聞及明顯干濕性啰音，大小便正常，患者出院。

3 藥學監護與分析

3.1 抗生素相關性腹瀉的判定 抗生素相關性腹瀉診斷標準[1]：在應用抗生素過程中或之后出現腹瀉，多次糞檢提示球菌和桿菌比例失調，糞涂片多次出現陽性球菌或真菌，包括假膜性腸炎、出血性腸炎、真菌性腸炎。但必須首先排除各種類型的感染性腹瀉、胃腸道手術后1年內、腸道功能性與器質性急性、其他有明確原因的腹瀉。

抗生素相關性腹瀉發生率與抗菌藥物的抗菌譜有關，對革蘭陰性菌作用較強的抗菌藥物對腸道菌群的影響較大[2]。抗生素相關性腹瀉主要表現為腹瀉，以稀水樣便為主，也可有糊狀便、膿血便或粘液便，有時伴有膜狀物，大便2～20次/d，很少帶血，伴有不同程度的發熱、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐，嚴重者出現中毒性休克、中毒性巨結腸、腸麻痹甚至腸穿孔[3][4]，最常見的致病菌是艱難梭菌[5]。

該患者使用美羅培南治療6天后出現腹瀉，而入院前大小便正常，停用腸內營養后患者腹瀉并未緩解，出現稀水樣便，同時糞便常規檢查未見紅、白細胞，糞檢球桿比失調提示菌群失調。美羅培南屬于易引起抗生素相關性腹瀉抗生素，從時間和藥物相關性以及臨床表現來說有抗生素相關性腹瀉的可能。停用美羅培南后，口服甲硝唑片0.5g，tid，同時對癥治療。停用1天后腹瀉好轉，2天后腹瀉停止，體溫下降，支持抗生素相關性腹瀉診斷。

3.2 抗生素相關性腹瀉發生的危險因素和發病機制 抗生素相關性腹瀉的發生與抗感染藥物的抗菌譜、藥代動力學及給藥途徑有關，患者因素有糖尿病、鼻飼、心腦血管病、住院時間、年齡等相關[6]。廣譜抗生素特別是針對腸桿菌及厭氧菌和那些腸腔殘留濃度較高的抗生素（抗生素較少吸收或不完全吸收或經膽汁分泌）較易引起腸道細菌的改變[7]。該患者應用的抗菌藥物為美羅培南，主要對各種產酶的腸桿菌細菌以及非發酵菌均有較強的抗菌活性，此外，對脆弱擬桿菌等厭氧菌及許多革蘭陽性菌均有良好的抗菌活性。屬于容易發生抗生素相關性腹瀉的抗生素。患者宿主因素：有帕金森疾病病史6年，近兩年因吸入性肺炎頻繁住院，本身有鼻飼營養，具備發生抗生素相關性腹瀉的高危因素。抗生素相關性腹瀉發病機制包括腸道菌群紊亂、抗生素干擾糖和膽汁酸代謝和抗生素的直接作用[8]。該患者急查糞常規提示紅細胞、白細胞及寄生蟲卵均未見。糞常規球桿比：4∶6，未見真菌孢子及菌絲。糞潛血試驗：陰性。考慮具體發病機制可能是腸道菌群紊亂，影響大腸糖類代謝異常，使腸內正常菌群減少，致病菌異常增值導致腹瀉。

3.3 抗生素相關性腹瀉的主要治療措施

3.3.1 停止使用廣譜抗菌藥物 懷疑抗生素相關性腹瀉，首要步驟是盡快停用誘發抗生素。如果病情不允許，盡量換用抗菌譜相對較窄的，引起腹瀉幾率較小的抗生素。該患者應用美羅培南治療3天后咳嗽咳痰胸悶情況均有好轉，體溫也有所下降，結合血象結果考慮初始治療有效。患者腹瀉期間，咳嗽咳痰情況明顯好轉，患者肺部感染基本得到控制，建議停用美羅培南。

3.3.2 調節腸道菌群 腸道菌群是在宿主體內長期形成的定值微生物群落，其構成極為復雜而又相對穩定，且對宿主營養物質代謝、免疫防御、抵御致病菌侵入、分解代謝腸道中有害物質等方面起著重要作用[9]。系統評價表明益生菌能有效減少使用抗生素的患者的腹瀉發病率[10][11]。益生菌還可以縮短已發生抗生素相關性腹瀉患者的腹瀉期[12]。

2016年益生菌臨床應用的共識與實踐[13]，推薦預防抗生素相關性腹瀉的益生菌有乳桿菌GG株，干酪乳桿菌DN114 G01，保加利亞乳桿菌，不拉酵母菌散，嗜熱鏈球菌復方制劑。推薦等級為A級。國內有報道應用雙歧桿菌四聯活菌片預防抗生素相關性腹瀉，證明雙歧桿菌四聯活菌片治療抗生素相關性腹瀉總有效率優于對照組[14]。

針對該患者，考慮抗生素相關性腹瀉，臨床藥師建議選用雙歧桿菌四聯活菌片2g一天三次用溫開水送服。

3.3.3 抗生素治療 重度的抗生素相關性腹瀉主要致病菌為難辨梭狀芽孢桿菌[15]。水樣瀉是艱難梭菌的主要臨床癥狀[16]。艱難梭菌感染的治療包括口服甲硝唑或口服萬古霉素[17]。一些隨機試驗已經證實，甲硝唑和萬古霉素治療療效相當。還有一些比較新的藥物，如非達霉素是一種新型大環內酯類抗菌藥物通過抑制RNA聚合酶迅速產生抗艱難梭菌活性。另外新的研究發現，替加環素可明顯減少艱難梭菌芽孢的形成，替加環素體外抗艱難梭菌活性好，與標準藥物聯合可作為復雜艱難梭菌感染的替代治療。

患者腹瀉共持續4天，最嚴重時一天10～12次左右，黃褐色稀水樣便，伴有發熱，白細胞升高，屬于重度的抗生素相關性腹瀉，不能排除艱難梭菌感染。對于艱難梭菌感染，該患者無低蛋白血癥，懷疑輕中度艱難梭菌感染，2013ACG艱難梭菌診治指南建議甲硝唑仍是輕中度艱難梭菌感染的選擇，結合該患者肝腎功能正常，無活動性中樞系統疾病和血液病，因此建議患者停用美羅培南的同時口服甲硝唑500mg，一日三次，連用10天。

4 小結與體會

本例肺炎患者抗感染治療過程并不順利，在應用廣譜抗生素美羅培南治療過程中出現了嚴重腹瀉。臨床藥師利用自己的專業知識，對患者腹瀉做出了抗生素相關性腹瀉的判斷，分析抗生素相關性腹瀉發生的危險因素和發病機制，并提出了治療方案和具體的用藥建議。最后通過本病例的積極處理，醫師和臨床藥師共同制定了用藥方案，患者感染和腹瀉均得到控制，病情穩定順利出院。