基于平調陰陽理論防治糖皮質激素性骨質疏松癥

張惜燕 邢玉瑞 胡勇

陜西中醫藥大學， 陜西 咸陽 712046

糖皮質激素性骨質疏松(glucocorticoid osteoporosis，GIOP)是臨床最常見的繼發性骨質疏松癥。2017年美國風濕病協會GIOP預防與治療指南[1]指出，在糖皮質激素(glucocorticoid，GC)治療前的3～6個月內骨量丟失的風險最高，而激素用量增加，骨折風險同時增加。由于GIOP具有自身的生理、病理特點，發病機制復雜，因此，要在不停用激素的前提下防治GIOP是目前治療的難點。指南建議應對長期服用糖皮質激素的患者進行骨質疏松癥(osteoporosis, OP)的預防治療，主要藥物如雙膦酸鹽，特立帕肽等，均為經典的抗骨質疏松類藥物。此類藥物并非特異性針對GIOP，具有自身局限性。中醫藥具有整體調節、副作用小等特點，近年研究結果表明其在GIOP的防治過程中發揮著重要作用。探索GIOP的中醫病因病機并尋找新的治療靶點，對改善GIOP患者的骨質、提高生活質量具有重大意義。

1 機體陰陽失衡是GIOP發生的根本原因

長期應用外源性糖皮質激素是引發GIOP的主要原因。GC會通過負反饋導致機體內腎上腺自身分泌減少，造成下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA)功能紊亂。一方面外源性超生理劑量的GC會引起機體糖類、脂肪、蛋白質等營養物質及水鹽代謝紊亂，抑制生長發育；另一方面，GC刺激抗炎性細胞因子產生，抑制促炎性細胞因子釋放，從而抑制免疫活性及代謝過剩[2]。中醫學認為，長期應用GC，內源性激素分泌不足，少火衰減，元陽不足；外源性激素辛甘純陽，猶如壯火，壯火既可食氣又可散氣。即生理劑量的GC可發揮“少火生氣”的作用，促使人體陽氣外出維持人體生理功能；當外源性激素過量時，GC則為“藥邪”，陽勝耗陰，故大劑量激素沖擊階段常見陰虛火旺證；激素撤減時，陰虛已甚，陰損及陽，陽氣生化不足，形成以陰虛為主的陰陽兩虛證；激素撤減維持時，外源內源性激素均減少，腎陽不得助養，常見陰陽兩虛證以陽虛為主甚至純陽虛證[3]。又有學者認為，壯火食氣，氣虛貫穿激素應用始終，壯火耗傷陰津，亦加重腎陰虧虛，故長期大量應用外源性GC易致氣陰兩虛，而激素減量階段常見氣虛及陰陽兩虛[4]。可見，糖皮質激素造成的機體陰陽失衡是繼發病證發生的根本原因。

2 腎陰陽失衡貫穿GIOP全過程

在機體陰陽失調的基礎上，GIOP的發生發展具有自身的特點和規律，大致可概括為：以腎為本、階段變化、復合影響。

2.1 腎陰陽失衡是GIOP的核心病機

中醫認為“腎藏精，主骨生髓”，現代對“GIOP以腎虛為發病之本”的認識基本統一，但臨床對腎虛的具體認識有所不同。部分學者[5]以“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿”為依據，結合GC激發陽氣、耗傷陰精的生理病理作用，認為GIOP以腎陰虛內熱為主要病機。亦有學者認為GIOP主要是由于大劑量GC導致人體腎精虧虛無以充實骨骼，骨失濡養所致。如郭建博[6]提出GIOP發病之根本在于陰陽精血俱虧，人體各臟腑形體官竅不能得之濡養和滋潤，其病機總屬肝腎虧虛，陰虛血少，治療采用龜鹿二仙膠溫腎壯陽、補益精血。崔健超等[7]研究發現，因為長期應用GC傷及腎陽，導致水液代謝失調，機體水腫，多見向心性肥胖等癥，故GIOP臨床以腎陽虛證患者較多。出現各種不同認識的主要原因是應用GC引起骨質疏松癥是一個長期的過程，在此過程中，GC對機體的作用隨著激素用量、時間、方案等的不同而有所差異，必然導致骨質疏松癥的病理機制相應改變。然而無論是腎精、腎陰、腎陽的虧虛，此過程總體表現為腎陰陽失衡。

2.2 腎陰陽失衡體現為動態演變過程

諸學者將此過程中GIOP的病機演變規律按照不同階段進行總結。多數學者[8-9]認同，大量使用GC，機體陽氣亢盛，耗傷陰液，而致陽亢陰虛；GC撤退時，體內元陽過度消耗，外源之陽衰退，可致腎陽虧虛，陽虛陰耗，進一步影響腎之陰陽平衡，腎主骨生髓之功失常，發為GIOP。徐經新[10]提出GIOP的發生與腎虛髓虧、脾失健運及瘀血三個因素密切相關，最初應用GC時，純陽之品耗傷陰液，陰虛陽亢，出現陰虛火旺證；GC減量期，激素的助陽作用減弱，體內陽氣不足，則出現脾腎陽虛證；隨著GC進一步減少，陽氣虛損，脈道失于溫煦，氣虛運血無力，陰津虧損，氣血生化乏源，血行不暢，而出現血瘀證；GC減至少量或停用后，陰虛己甚、陽氣化生不足，出現陰陽兩虛證。姚曼等[11]將GIOP分為陰虛火旺、陰陽兩虛、脾腎陽虛等證型，認為GC治療的早期，腎上腺皮質功能亢進，陽熱之氣偏旺，耗傷陰液，陰不制陽而成陰虛火旺之證；長時間使用GC，陽亢陰虧，陰損及陽，終致陰陽兩虛；當小劑量維持或激素撤退期，腎陽虛損，不能溫養后天，則脾陽不足而成脾腎陽虛證，若陽虛氣化不及，則見氣陽兩虛。可見，對于長時間大劑量使用GC所致的GIOP，其在體內的中醫病機演變大致遵循“腎陰虛-腎陽虛-腎陰陽兩虛”的規律。

2.3 腎陰陽失衡導致病機復雜化

在GIOP的病理演變過程中，腎陰陽失衡可影響機體氣血津液運行輸布而產生一系列的陰陽虛實變化，從而表現出GIOP多方面、多層次的復合病機。

2.3.1腎陰陽失衡與肝脾失調：宋光明等[12]提出藥用GC引發GIOP，腎精虧虛、骨髓失養是基本病機；脾胃虧虛、失于濡養是關鍵病機；肝失疏泄、肝郁血虛、運動失司是重要病機。冷冬月等[13]提出GIOP以腎虛為本，而肝腎同源，若肝血衰，則腎精虧，骨髓生化不足，不能滋養骨骼，久則發病，故本病病機為肝腎虧虛，津血失暢、瘀血阻絡，治以滋陰補腎、散結通絡。洪郭駒等[14]認為長期大量的GC可形成“腎虛脾虛”機體內環境，從而導致腎虛兼濕邪內阻，形成GIOP，針對GC導致的骨代謝紊亂副作用提出“補腎祛濕法”。腎中精氣是人體生命活動之本，故腎虛日久，不僅出現腎本身的陰陽失調的病理變化，同時進一步影響肝、脾，出現腎虛→肝陰血虛/脾胃虛弱的病理變化。

2.3.2腎陰陽失衡與濕熱瘀邪：劉芳等[15]提出，慢性腎臟病患者腎體本虛，精氣虧損，髓減骨枯，且腎虛及脾，精微不足，骨失所養，發為GIOP；氣虛血行無力，精微不布，氣血瘀滯，加重GIOP，故對其治療應以壯骨益髓、補腎健脾、活血為主。楊延博[16]認為GIOP以肝腎不足為本，日久可兼見脾氣不足等證，病程中常見痰、瘀、濕、熱等病理因素相互作用，治以滋補肝腎，益氣活血。徐宇等[17]提出，過度使用GC，陽亢火壯，耗傷精氣，由于腎主骨，GC最易耗傷腎精、腎氣形成骨痿；耗傷脾氣則“脾不能為胃行其津液”，一則胃火上炎、消谷善饑，二則運化無力，內生痰瘀，阻滯經脈，則肢體酸痛乏力，形盛實虛。基于腎虛脾滯、濕瘀內阻的病機確立GIOP“補腎運脾，化瘀壯骨”的治療大法。因此，由于腎陰陽失衡直接或間接生成濕、熱、瘀血等病理產物，也是導致病情進展重要因素。

3 “平調陰陽”為GIOP的治療大法

腎陰陽失衡引起臟腑功能紊亂，正虛邪實相互影響，終致臟腑虧虛，氣血阻滯，骨骼失養是GIOP的病機關鍵，基于此確立“平調陰陽”的治療大法。

3.1 病證結合以平調陰陽為核心

中醫學治療GIOP當首先明確其與OP的關系，以準確辨病。盡管文獻和臨床研究多將兩者共同歸屬于“骨痿”“骨痹”范疇，但其病機并不完全一致。2015年《中藥新藥治療原發性骨質疏松癥臨床研究技術指導原則》[18]指出OP的證候有腎陽虧虛證、肝腎陰虛證、脾腎兩虛證、血瘀氣滯證四種，而GIOP在臨床的中醫病機演變遵循“腎陰虛-腎陽虛-腎陰陽兩虛”的規律，證型主要表現為陰虛火旺、脾腎陽虛、陰陽兩虛、氣虛血瘀、濕瘀阻滯等。故GIOP的治療首先當以平調腎之陰陽為核心，以復腎藏精生髓主骨之功，可藥用鹿角膠、熟地、淫羊藿等補益腎之精氣血陰陽；同時依據GC在體內的作用階段和當下病機變化特點，具體應用填精益髓、健脾益氣、活血化瘀、清熱祛濕等治法，虛則補之，實則泄之，補虛祛邪以平調一身之陰陽，常藥用杜仲、黃芪、三七、陳皮、茯苓等。GIOP臨床常虛多實少、虛重實輕，用藥需仔細斟酌，謹防傷正，以平為期。針對GC在疾病治療過程中的動態變化過程，中醫學辨證論治更能把握癥候和病機的聯系，并隨病機變化隨時調整治法方藥，體現平調陰陽是一個動態平衡的過程。基于平調陰陽理論防治GIOP的主要過程如圖1所示。

圖1 基于平調陰陽理論防治GIOPFig.1 Prevention and treatment of GIOP based on the theory of balancing Yin and Yang

3.2 治未病需調原發病之陰陽

糖皮質激素臨床大量應用于非感染性炎癥、自體免疫性疾病以及器官移植后抗排斥的治療中。除糖皮質激素對骨造成的直接損害，慢性腎臟病、類風濕關節炎、慢性阻塞性肺病、炎性腸病等原發病對消化吸收、內分泌狀態、患者活動性的影響可能是造成骨損傷的獨立因素。既然原發病的治療均使用糖皮質激素以激發機體陽氣，故其本身可能就存在陽氣虧虛、氣化不足的陰陽失調的病理狀態。此時當具體問題具體分析，在治療GIOP的同時平調原發病之陰陽，針對原發病的病因病機協同作用，一方面有助于原發病的緩解；另一方面減少糖皮質激素的用量，有助于防止或延遲GIOP的發生，以發揮“治未病”的作用。

4 “平調陰陽”法防治GIOP的現代研究

糖皮質激素導致的機體營養物質或水鹽代謝、激素水平失常所引起的骨重建失衡是GIOP發病的核心機制。近年越來越多的研究表明自噬與骨穩態具有相關性，參與調控各類型骨相關細胞的增殖及分化。韓愚弟[19]研究表明糖皮質激素可以誘導小鼠成骨細胞發生自噬，自噬水平在地塞米松作用48 h達到峰值，而后隨著時間延長而下降，提高自噬可以保護成骨細胞。王龍[20]研究發現自噬能夠維持BMSCs增殖活力并抑制高濃度糖皮質激素造成的凋亡，在糖皮質激素的刺激下保護細胞。而細胞自噬過程中，降解代謝產物(陰)與提供能量物質(陽)相互拮抗，共同維持細胞內穩態。此過程與中醫陰陽的對立制約、互根互用內涵相似，是陰陽動態平衡的微觀機制。生理狀態下，陰陽均平，陰平陽秘；當細胞處于饑餓、缺氧等應激狀態則激活自噬，受損的細胞器及錯誤折疊蛋白被消化降解，轉化為能量物質，促進陰陽調和，保持微環境的動態平衡，以維持正常生命活動[21]。在GIOP的發生發展中，糖皮質激素誘導的細胞自噬導致陰虛陽亢或陽虛陰盛，是其發病的關鍵病因病機。GC使細胞自噬過強，代謝產物分解過多，機體表現為陽亢陰虧；當GC撤退，細胞自噬減弱，代謝產物過度積累，機體表現出陰盛或陰損及陽的陽虛的狀態[22]。亦有研究[23]表明，以“陽中求陰”及“陰中求陽”立意的左歸丸與右歸丸治療骨質疏松癥的機制可能與骨髓間充質干細胞自噬相關。因此，在GIOP的動態發生發展過程中，以調整陰陽使細胞自噬維持在適度水平來防治GIOP是一個重要的思路。

5 小結

綜上所述，GIOP的預防性治療還未在臨床中引起足夠重視。長期或過量使用糖皮質激素造成的機體陰陽失衡是GIOP發病的根本原因，并貫穿于病變始終。依據陰陽失衡的核心病機以及病理變化的動態性和復合性，確立“平調陰陽”的治療大法。現代醫學基于“細胞自噬”與中醫“陰陽理論”的相關性，為“平調陰陽”理論防治GIOP提供依據。“平調陰陽”法在GIOP防治過程中起著重要作用，據此防治GIOP有著巨大潛力，值得進一步深入研究。