抑制乳腺癌細胞的中藥提取物及成分研究進展

李澤紅，王毅，解紅霞★

（1.內蒙古醫科大學 研究生學院，內蒙古自治區 呼和浩特；2.內蒙古醫科大學附屬醫院藥劑部，內蒙古自治區 呼和浩特）

0 引言

乳腺癌作為危害女性生命健康的腫瘤之一，據全球腫瘤數據統計，乳腺癌在已確診女性癌癥病例中，成為女性發病率和病死率最高的惡性腫瘤，嚴重影響女性的生命健康及生活質量[1]。研究表明，乳腺癌常見治療方式有手術治療、放射治療、化學治療，內分泌治療及中醫藥在內的綜合治療等。

1 乳腺癌中醫概述及發病機制

中醫將乳腺癌稱為“乳巖”，也稱為“乳石癰”、“乳栗”等。隨著醫學技術的不斷發展，現如今更多的學者將乳腺癌發病的內因歸結為正氣不足，六淫外侵、邪毒留滯為外因，病機為肝、脾、腎三臟功能失調，七情內傷是病情發展的重要因素，而氣滯、血瘀、痰凝是主要病理因素。中醫將乳腺癌歸于本虛標實之癥，因虛致實、虛實相兼。本虛以肝、脾、腎為主，標實以氣滯、血瘀、痰濁、熱毒為主。

2 乳腺癌治療原則

乳巖早期多為肝氣郁結，常以疏肝解郁、清氣化痰、養血調肝等疏化消散為主；乳巖中期熱毒蘊結，氣滯血瘀，宜清熱解毒，活血化瘀；晚期病人正氣不足，氣血虧虛，正虛邪盛，肝腎陰虛，則以大補氣血、健脾和胃、益氣養血、調補肝腎、培元固本為主。乳腺癌的病因多是由于正氣與毒邪相互斗爭所致，體內正氣不足，沖任失調，氣陰兩虧，導致體內邪毒滯留，影響臟腑經絡正常運行，不能抑制癌腫細胞生長。因此，中醫治療乳腺癌分為扶正、祛邪兩方面，扶正，以扶助機體的正氣，增強體質，提高機體抗邪、抗病能力為主。祛邪，使祛除邪氣，排除或消弱病邪侵襲和損害機體的一種治療原則。具體方法包括疏肝解郁、調補沖任、清熱解毒、益氣養血等。臨床根據患者陰陽、氣血、臟腑、經絡等方面的不同，將乳巖分為肝郁痰凝證、沖任失調證、正虛毒盛證、氣血兩虧證、脾虛胃弱證五種證型。

3 抑制乳腺癌細胞的中藥提取物及成分

乳腺癌疾病的發生發展伴隨著乳腺癌細胞的增殖與分化，腫瘤細胞的凋亡是治愈疾病的關鍵，中藥成分對乳腺癌細胞產生抑制作用，腫瘤細胞增殖，分化受到影響，細胞出現凋亡，更有利于患者的康復。研究發現，部分中草藥提取物及成分可以對乳腺癌細胞產生不同程度的抑制作用如：蜂房、山慈菇、半枝蓮、白頭翁、鹿角霜、甘草、柴胡、蒲公英、夏枯草等[2]。

蜂房：蜂房提取物中多為咖啡酸類衍生物，如CAPE，能夠抑制人乳腺癌細胞生長。陸孝夫中醫用蜂穿不留湯治療乳腺癌，產生明顯的療效。

山慈菇：楊雪威等[3]發現山慈菇提取液可以抑制乳腺癌組織中血管內皮生長因子（VEGF），基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達，防止腫瘤新生血管形成。劉銀花等[4]將不同濃度的山慈菇水煎劑加入腫瘤細胞懸浮液中，結果發現山慈菇提取液對乳腺癌4T1 細胞均有明顯抑制作用，山慈菇水提物能夠促進4T1 細胞凋亡，隨著提取液濃度升高，凋亡程度越明顯。牛曉雨等[5]發現不同濃度的山慈菇水煎劑能夠對乳腺癌MDA-MB-231 細胞表現出不同程度的抑制作用，并且山慈菇水煎劑通過阻滯癌細胞的G2 期，使乳腺癌細胞的增殖受到抑制，腫瘤細胞隨水煎劑濃度不同發生形態改變，染色質凝集等一系列細胞凋亡前期的狀態。通過Transwell 法測定山慈菇侵襲力，結果發現，山慈菇-蜂房藥對能夠降低乳腺癌細胞MDA-MB-231 侵襲力，而山慈菇水煎劑對T-47D 癌細胞侵襲力有抑制作用[6]。郭淳等[7]在研究中發現，山慈菇水煎劑能夠促進細胞凋亡，但過量山慈菇會產生細胞毒性，因此在臨床應用中應調整山慈菇用量。沈李李[8]通過實驗證實慈菇瓜貝方在一定程度上抑制乳腺癌細胞生長，延長生存期，對免疫器官產生保護作用，抑制腫瘤細胞轉移。

半枝蓮：鄭曉[9]等檢測了半枝蓮中總黃酮提取物對乳腺癌細胞MDA-MB-231 的增殖、遷移及侵襲力并使用實時定量PCR 測定甲狀旁腺相關蛋白（PTHrP）mRNA 的表達。其中MTT 結果顯示，半枝蓮總黃銅提取物對細胞生長有一定的抑制作用，并且隨著濃度的增高，作用時間的延長而增強，呈現劑量依賴關系。劃痕實驗及transwell 實驗表明，隨著提取物濃度的增高，MDA-MB-231 細胞的遷移力及親和力下降，因此半枝蓮中總黃酮提取物對MDAMB-231 細胞具有一定的抑制作用。李泉源[10]等通過研究發現半枝蓮可以阻滯細胞G1 期，降低S 期和G2 期細胞數，抑制有絲分裂使增殖受到抑制。隨著半枝蓮中野黃芩苷濃度在一定范圍內增加，MCF-7 細胞透過基底膜數量減少，侵襲力降低。莫宗成等[11]研究發現白花蛇舌草半枝蓮配伍能夠抑制乳腺癌細胞增殖，提高血清INF-γ、IL-2 含量，下調血清TNF-α 水平，且配伍組作用優于單味藥療效。

白頭翁：白頭翁中可分離得到皂苷R13 和saponin D，梁迎春 等[12]實 驗 證 明 了，在 乳 腺 癌ZR75-1 和MCF-7 中，R13 和saponin D 可以阻滯細胞周期G0/G1 期，縮短S 期，降低G1/S 期cyclin D1 等蛋白水平，誘導細胞凋亡，R13 和saponin D 可以降低葡萄糖攝取量，PFK 含量，調控細胞能量代謝，且R13 抗腫瘤增殖和抗轉移能力較saponin D 強。

鹿角霜：鹿仙散結湯中鹿角霜可以抑制戊酸雌二醇性小鼠乳腺增生，提高巨噬細胞的吞噬作用，刺激血液中T 淋巴細胞大量增殖，大劑量能夠對MA-737 小鼠乳腺癌的生長產生抑制作用。

甘草：甘草中粗提取物（不包含甘草酸）、甘草甜素及GC34 能夠抑制乳腺癌細胞MDA-MB-231 增殖，并誘導細胞凋亡。甘草中異甘草素具有雌性激素樣作用，通過下調α-雌激素受體蛋白和mRNA 水平，對MCF-7 細胞產生雙重作用，低濃度呈雌激素受體依賴性，促進生長，高濃度對乳腺癌細胞、HeLa 細胞呈非雌激素依賴產生抗增殖作用。進一步研究發現，甘草可以引起腫瘤細胞中DNA 斷裂，使細胞周期停留在G1 期，升高Bax 引起腫瘤細胞凋亡。甘草中的甘草查耳酮A 具有抗腫瘤作用，可以降低腫瘤細胞bcl-2 水平、bcl-2/bax 比值以及減弱DNA 拓撲異構酶Ⅰ活性，產生細胞毒活性，使細胞周期停止，抑制癌細胞增殖誘導MCF-7細胞凋亡。甘草查爾酮B 通過下調Bcl-2/Bax，上調Caspase-3，Caspase-9 的表達，誘導細胞凋亡。甘草亭酸中18β-GA 通過調控體內Ca2+濃度誘導腫瘤細胞MCF-7 凋亡。

柴胡：趙煒等[13]研究發現柴胡皂苷D 能調節細胞中Calnexin、Calreticulin、GRP78、CHOP 蛋白水平，進而影響乳腺癌MCF-7 細胞 Calnexin/Calreticulin 循環，降低癌細胞增殖及遷移能力。羅燕等[14]測定不同濃度的柴胡皂苷D 對乳腺癌細胞MDA-MB-231 的影響，結果顯示，MDA-MB-231 細胞增殖隨柴胡皂苷D 濃度增加而升高并呈現劑量依賴性，柴胡皂苷D可將MDA-MB-231 細胞阻滯在G2 期，降低細胞周期相關因子cyclin1、cyclinA2、cyclinB1、cyclinB2 蛋白及mRNA 的表達，從而抑制腫瘤細胞增殖侵襲。

蒲公英：史棟棟[15]通過研究發現蒲公英中五種潛在活性成分，木犀草素，羽扇豆醇，蒲公英甾醇乙酸酯，蒲公英萜醇，咖啡酸。MTT 實驗結果表明，五種化合物均表現出抑制作用，其中木犀草素通過阻礙磷酸戊糖途徑抑制乳腺癌MCF-7 細胞增殖，羽扇豆醇將細胞周期阻滯在G1 期，抑制三羧酸循環中琥珀酰輔酶A 的生成和底物磷酸化生成ATP 從而抑制MCF-7 細胞增殖。蒲公英萜醇通過線粒體途徑誘導MCF-7 細胞凋亡，升高Bax/Bcl-2 比值及Caspase-3/9 表達，下調PARP 表達，抑制細胞增殖[16]。據文獻報道，隨著蒲公英多糖濃度增加，MCF-7 中Bax 與p53 蛋白濃度增加，Bcl-2 濃度降低，能夠誘導乳腺癌細胞凋亡[17]。

夏枯草：高劑量夏枯草粗提取物能夠增加乳腺癌MCF-7/R 細胞對阿霉素敏感性，降低p53 蛋白表達，抑制BCRP 過表達，抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡。夏枯草果穗極性部位中的丹參素、迷迭香酸甲酯、槲皮素-3-O-葡萄糖苷、金絲桃苷能夠抑制MCF-7細胞，迷迭香酸甲酯能夠抑制乳腺癌MDA-MB-231 細胞增殖[18]。閆慶梓[19]等驗證當夏枯草與蒲公英4 ∶3 配伍時，表現出協同作用，對乳腺癌腫瘤移植小鼠產生防治作用，抑制腫瘤細胞增殖，增強免疫，促進腫瘤細胞凋亡。

白英：白英提取物能夠使乳腺癌細胞中caspase-3 m-RNA 表達升高，survivin m-RNA 表達降低，誘導乳腺癌MCF-7 細胞凋亡。

莪術：莪術與三棱配伍能夠顯著抑制乳腺癌細胞MCF-7 活性，誘導細胞凋亡。莪術石油醚提取物能夠明顯抑制MDAMB-231 細胞生長，使細胞停留在G1 期，降低S、G2 期細胞數，下調細胞粘附因子E-selectin、CCR7 和CXCR4 蛋白表達。莪術油能顯著抑制乳腺癌癌前病變大鼠乳腺的血管生成及相關調控因子MVD 蛋白表達，降低癌前病變組織中VEGFm-RNA 表達，阻斷血管生成，使組織中Ki67 陽性表達率升高，降低癌變組織中上皮細胞增殖活性，下調FasL 蛋白，上調Fas 蛋白，抑制MCF-7 細胞增殖，抑制乳腺癌發生。莪術醇通過下調Bcl-2/Bax 比例誘導乳腺癌MCF-7 細胞凋亡。

蛇莓：蛇莓具有清熱解毒，散瘀消腫、涼血止血功效。養正消積膠囊、藤龍補中湯、金龍膠囊、抑瘤寧、青消方和益氣解毒湯等中藥復方中均含有蛇莓，蛇莓水提取物可以抑制乳腺癌細胞增殖[20]。

龍葵：龍葵中龍葵堿可升高細胞內Ca2+濃度及乳腺癌MCF-7 細胞內微管蛋白及MAP-2 表達，激活caspase-3、8 酶活性，降低線粒體膜電位，阻滯S 期細胞分裂，誘導細胞凋亡[21]。龍葵多糖中糖蛋白同樣可以調節MCF-7 細胞中的Ca2+的濃度，激活Caspase-3 酶活性，誘導細胞凋亡。臨床采用CAF 化療方案+龍葵湯治療乳腺癌患者化療過程中產生的骨髓抑制等不良反應，療效顯著，提高了患者的生存質量[22]。

白花蛇舌草：文獻報道，白花蛇舌草常與半枝蓮配伍抑制乳腺癌細胞MCF-7 增殖。白花蛇舌草提取物可降低血清IL-6 和VEGF 含量，改善乳腺癌小鼠營養狀況，抑制乳腺癌發生[23]。白花蛇舌草醇提取物能抑制乳腺癌T-47D 細胞生長，影響腫瘤細胞核酸合成，抑制乳腺癌細胞增殖。

土茯苓：文獻報道，土茯苓提取物中的3-（4-甲苯氧基） -丙酸、2，4-壬二醇化合物對乳腺癌MCF-7 細胞有選擇性抑制作用。土茯苓多糖經硫酸化處理后對乳腺癌MCF-7 細胞的抑制作用增強[24]。

土貝母：文獻報道，土貝母皂苷可以抑制乳腺癌細胞MDAMB-231，MCF-7 增殖[25]。復方土貝母能降低腫瘤細胞中β-catenin、Vimentin 蛋白表達，上調E-cadherin 蛋白表達，抑制乳腺癌移植瘤的生長[26]。臨床常用土貝母-浙貝母藥對治療邪氣不盛，正氣尚虛，微熱內伏，痰毒交結的乳腺癌患者，且土貝母-浙貝母藥對對乳腺癌細胞MDA-MB-231 敏感性低，對耐藥細胞株MCF-7 及NCI/ADR-RES 作用顯著，能夠促進細胞凋亡[27-28]。附子-土貝母藥對中，附子促進乳腺癌細胞SKBR3 遷移，配伍后附子可顯著增強土貝母抑制乳腺癌細胞轉移活性，發揮協同效應。土貝母苷甲與烏頭堿按照不同比例配伍時，能夠對不同乳腺癌細胞產生抑制作用。

海藻：海藻中海藻萜類化合物能夠抑制腫瘤活性，提高機體免疫力及抗氧化能力，對乳腺癌有一定抑制作用。而海藻多糖能夠預防人乳腺癌，可以增加乳腺癌小鼠壽命。分離海蒿子粗提物，可得到胸腺嘧啶脫氧核苷，能夠對乳腺癌tsFT210 細胞顯示壞死性細胞毒活性。

鱉甲：臨床上鱉甲解郁煎用于治療乳腺癌患者術后肝郁陰虛證，有效率為80%[29]。青蒿鱉甲湯治療乳腺癌患者術后低熱效果顯著。

貓爪草：貓爪草皂苷可以促進mfn2 基因表達，升高雌鼠脾指數及淋巴細胞轉化率，提高NK 細胞活性，抑制乳腺癌MCF-7 細胞增殖。貓爪草多糖在一定濃度范圍內可以對MCF-7 細胞生長及集落形成產生抑制作用。

瓜萎：文獻報道，瓜蔞中瓜蔞皮醚相極性成分能夠誘導乳腺癌MCF-7 細胞停滯在S 期，抑制腫瘤細胞增殖，通過誘導細胞凋亡介導機制，促進MCF-7 細胞凋亡[30]。

炮山甲：臨床上將炮山甲、黃芪、蘇木、蜂房四味中藥配伍使用可以抑制乳腺癌EMT6 細胞在BABL/C 小鼠體內增殖。

雞血藤：雞血藤提取物通過自噬途徑誘導乳腺癌MCF-7 細胞凋亡，抑制細胞的增殖作用。

土鱉蟲：實驗證實土鱉蟲發酵炮制后水提液對乳腺癌MCF-7細胞有一定抑制作用[31]。

三棱：三棱中三棱黃酮能夠阻滯細胞周期S/G2 期，對雌激素受體陽性惡性腫瘤細胞株A549 與MCF-7 細胞產生細胞毒作用。黑三棱中黑三棱堿三糖苷高劑量時，MCF-7 細胞停滯在G2/S 期，抑制乳腺癌細胞生長，促進凋亡[32]；Wu 等[33]研究發現黑三棱堿三糖苷作用于雌激素受體（ER），激活Caspase-3、8、9 和PARP 酶活性，抑制乳腺癌ZR-75-1 細胞生長。

薏苡仁：文獻報道，薏苡仁油通過影響線粒體，使膜電位發生倒塌和去極化現象，促進乳腺癌MCF-7 細胞凋亡；并且可以下調MMPs表達，阻滯乳腺癌MDA-MB-231 細胞侵襲和轉移。薏苡仁提取物康萊特注射液通過降低Bcl-2 蛋白表達，增加Bax 蛋白活性，阻滯細胞周期，抑制細胞增殖[34]；康萊特協同新輔助化療降低組織中Survivin和Ki67 表達，提高化療患者耐受性，抑制腫瘤細胞生長[35]。

虎杖：文獻報道，虎杖中白藜蘆醇具有抗癌活性，能夠抑制乳腺癌MCF-7 細胞生長[36]。虎杖苷體外實驗通過上調E-cadherin、β-catenin 蛋白，下調N-cadherin 蛋白的表達，抑制癌細胞貼壁、遷移和侵襲能力；并通過上調Bax 蛋白，下調Bcl-2 及NF-B 蛋白表達，使MCF-7/ADR 細胞阻滯在G0/G1 期，抑制乳腺癌細胞增殖誘導凋亡。

苦參：文獻報道，苦參堿通過阻滯細胞周期的進程，一定程度增高S 期細胞比例，降低G2/M 期細胞比例，啟動細胞自身調控程序，抑制乳腺癌MCF 7/ADR 細胞的生長，并且啟動PI3K/AKT 信號轉導通路中凋亡因子，逆轉乳腺癌多藥耐藥的特性[37]。氧化苦參堿可以抑制Wnt/β-catenin 信號轉導通路的活性，抑制增殖，促進癌細胞凋亡[38]。復方苦參注射液能夠降低化療藥物的毒性、升高白細胞、增強免疫，改善患者的生活質量。

紫草：研究表明紫草素能夠上調細胞中GRP78 和XBP-1 及Bax 表達，下調Bcl-2 表達，加速線粒體裂解，激活細胞凋亡的線粒體途徑，抑制PI3K/Akt 通路，促進乳腺癌MCF-7 細胞自噬，抑制MCF-7 細胞的增殖并誘導其凋亡。紫草素還可抑制Runx2 活化、及MMP-9 表達，下調Runx2 轉錄活性，抑制MDA-MB-231 細胞體外的運動功能[39]。

路路通：實驗表明，路路通將乳腺癌MCF-7 細胞阻滯在S 期，并誘導其凋亡[40]。以柴胡龍骨牡蠣湯為主，配合路路通，治療乳腺癌患者術后上肢淋巴水腫，運用疏肝理氣，通絡消腫法消除患者腫脹感和沉重感[41]。

漏蘆：漏蘆提取物可以對MCF-7/ADR 細胞系產生強細胞毒作用，抑制Bcl-2 表達，逆轉乳腺癌細胞多藥耐藥，誘導癌細胞凋亡。

皂角刺：皂角刺與肉桂聯合使用能增加血清CAT、T-SOD 和TIMP-1 表達，降低PAF、MMP-2 和MMP-9 表達，升高免疫器官臟器指數，抑制腫瘤轉移。升麻與皂角刺配伍比例為2 ∶1 時，能夠明顯抑制乳腺癌4T1 細胞肺轉移，抑瘤率最高，抗腫瘤作用最強[42]。

蟾酥：文獻報道[43]，蟾酥提取物華蟾酥毒基可以抑制PI3K/Akt 信號通路，降低Akt，p-Akt 蛋白表達，使得抗凋亡蛋白Mcl-1，Bcl-2，c IAP-1 表達減少，促凋亡蛋白Bax 表達增多，促發乳腺癌MCF-7 細胞凋亡。

五倍子：五倍子提取物鞣花酸通過下調COX-2 表達，抑制乳腺癌MCF-7 細胞的活性。

斑蝥：文獻報道，斑蝥中去甲斑蝥素（NCTD）對雞胚絨毛尿囊膜新生血管的生成發揮抑制作用；并且可以阻滯SKBR3 細胞G2/M 期，隨NCTD 藥物濃度提高，SKBR3 細胞體外黏附、運動、侵襲轉移能力下降，抑制乳腺癌SKBR3 細胞增殖；去甲斑蝥素能降低ki-67 陽性指數率，下調bcl-2 及突變型p53 蛋白的表達，并且NCTD 能下調VEGF 和Dll4 蛋白表達，抑制腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤作用[44]；文獻報道，去甲斑蝥酸鈉聯合順鉑可以使MCF-7 細胞周期阻滯于S 期，細胞凋亡率顯著提高，細胞增殖受到抑制[45]；臨床將復方斑蝥膠囊與復方紅豆杉方聯合使用治療三陰乳腺癌，有效降低術后腫瘤復發轉移機率[46]，復方斑蝥膠囊聯合氣壓治療儀能夠緩解患者術后上肢水腫。

鴉膽子：鴉膽子苦醇能夠下調乳腺癌MCF-7 細胞Nrf2 及下游蛋白表達，激活ERS，增加GRP78、p-PERK/PERK、Bax/Bcl-2、Cleaved-caspase3、p53 蛋白的表達，誘導MCF-7 細胞凋亡[47]。鴉膽子提取物中胃蛋白酶酶解物能夠抑制乳腺癌MCF-7 細胞的增殖[48]。

4 小結

隨著中醫的不斷發展，科學技術的進步，中藥材中的活性成分得到更深入的研究，越來越多的中藥處方或單味藥材應用于臨床。近年來，中醫對于乳腺癌的研究不斷加深，越來越多具有抗腫瘤活性的中藥貫穿整個臨床治療，根據不同類型的乳腺癌給予不同的中藥治療方案，但中藥成分復雜，藥理作用廣泛，要進一步探究中藥對乳腺癌的抗腫瘤作用機制，需要運用更精準的現代化儀器進行定性、定量的研究分析，相信隨著科學技術的不斷發展，中藥對于乳腺癌的抗腫瘤作用會有更多的發現和更深層次的理解。