遵循指南，規(guī)范高血壓聯(lián)合治療

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

近年來研究證明全球30%的人死于腦卒中、心臟意外等心血管疾病，其中62%的卒中事件由高血壓直接導(dǎo)致，49%的心肌梗死由高血壓直接導(dǎo)致。因此，治療高血壓的主要目標(biāo)是預(yù)防腦卒中，降壓是降低心腦血管事件的關(guān)鍵。但是臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)許多患者高血壓治療是不規(guī)范的，尤其在聯(lián)合應(yīng)用高血壓藥物時(shí)更不規(guī)范，2018年歐洲高血壓指南及2018年我國新版高血壓指南規(guī)范了高血壓聯(lián)合用藥。故筆者結(jié)合病房某高血壓患者的病情，談?wù)勅绾螒?yīng)用指南進(jìn)行高血壓聯(lián)合用藥。

病例

徐某，男性，75歲，父親因高血壓腦出血15年前去世。徐某患高血壓20年，曾做過檢查示高脂血癥，未干預(yù)。15年前由于高血壓無任何癥狀，故未服任何藥物。后因勞累后感到頭暈、頭沉，測血壓達(dá)180/100mmHg，才服用拜新同降壓藥物治療。據(jù)徐某稱血壓穩(wěn)定3年，也無任何癥狀，到醫(yī)院常規(guī)取拜新同降壓藥物，未作任何檢查。3年后，徐某感到上午頭暈、頭痛、頭沉，血壓時(shí)有波動，以早上血壓高為主，到社區(qū)醫(yī)院看病，測血壓達(dá)170/100mmHg，醫(yī)生建議服用絡(luò)合喜10mg/d治療，剛開始血壓能夠控制，頭暈、頭痛、頭沉癥狀好轉(zhuǎn)。四個月后血壓反彈達(dá)150～170/90～100mmHg，患者又感到頭暈、頭痛、頭沉，到附近醫(yī)院看病，醫(yī)生建議徐某做一些常規(guī)檢查，如大生化檢查、頸動脈超聲等項(xiàng)檢查，均被徐某拒絕。醫(yī)生建議服用絡(luò)合喜5mg/d、福辛普利10mg/d、開博通12.5mg/bid。經(jīng)治療血壓達(dá)130～150/80～90mmHg，頭暈、頭痛、頭沉癥狀有所緩解。一天徐某突然感到頭暈、頭沉、頭痛、惡心、嘔吐，伴右側(cè)肢體乏力，急送某大醫(yī)院測血壓190/110mmHg，生化檢查示高脂血癥，做腦CT示雙側(cè)基底節(jié)多發(fā)腦梗塞，住院治療。住院期間醫(yī)生給予川穹嗪80mg/d靜脈點(diǎn)滴，口服鹽酸貝利地平8mg/d、海捷亞62.5mg/d、尼莫地平20mg/tid、瑞舒伐他汀10mg/d、氯吡格雷75mg/d、阿司匹林100mg/d。一周后右側(cè)肢體乏力緩解，可以自如行走，血壓控制在130/70mmHg左右，徐某無任何癥狀。兩周后出院。

從該患者病情我們應(yīng)吸取的教訓(xùn)

①對于患者來講，具有高血壓遺傳因素，本身血壓就高，不能夠以有無癥狀作為高血壓治療標(biāo)準(zhǔn)，這一點(diǎn)在社區(qū)高血壓患者中較為普遍。高血壓患者還要定期做常規(guī)檢查，這有益于高血壓綜合防治。②該患者血壓≥160/100mmHg，應(yīng)把聯(lián)合治療作為起始治療。一般來講單藥的雙倍劑量降壓效果遠(yuǎn)不如不同種類降壓藥物聯(lián)合治療的效果。高血壓聯(lián)合治療同類藥物不宜在一起應(yīng)用，該患者福辛普利與開博通不能在一起服用。③對于高血壓患者如果血壓在160/100mmHg以內(nèi)，主張高血壓藥物聯(lián)合抗血小板藥物及降脂藥物一起應(yīng)用，有益于對動脈硬化性心血管疾病尤其是腦卒中的防治。④降壓治療的獲益主要來自血壓降低本身，因此，對于高血壓患者來講，降壓是硬道理，但是降壓一定要使血壓達(dá)標(biāo)，還需要做到平穩(wěn)達(dá)標(biāo)，盡早達(dá)標(biāo)和長期達(dá)標(biāo)，只有這樣才能夠最大限度地減少心腦血管疾病發(fā)生。

降壓的益處

研究顯示，對于高血壓患者來講，收縮壓在115～129mmHg范圍，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)開始增加。隨著血壓的升高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)可大幅度增加，持續(xù)的血壓升高可以造成心、腦、腎及全身血管損害。研究表明降壓會給高血壓患者帶來益處，減少心血管事件，特別是卒中、心肌梗塞、心臟和腎臟疾病。研究表明，有效的降壓治療可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)35%～40%，降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)20%～25%，降低心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)超過50%。預(yù)防和控制高血壓是遏制我國心腦血管疾病流行的核心策略。

高血壓患者如何選擇降壓藥物治療的時(shí)機(jī)？

首先應(yīng)對高血壓患者進(jìn)行評估，評估包括兩個內(nèi)容：（1）診斷性評估含三個方面：①確立高血壓診斷，確定血壓水平分級；②判斷高血壓的原因，區(qū)分原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓；③尋找其他心腦血管危險(xiǎn)因素、靶器官損害及相關(guān)臨床情況，從而做出高血壓病因的鑒別診斷和評估患者的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)程度，指導(dǎo)診斷與治療。（2）對高血壓患者進(jìn)行分類與分層：根據(jù)血壓升高水平，將高血壓分為1級、2級和3級。根據(jù)血壓水平、心血管危險(xiǎn)因素、靶器官損害、臨床并發(fā)癥和糖尿病進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)分層，分為低危、中危、高危和極高危4個層次。再根據(jù)上述情況決定高血壓患者降壓藥物治療時(shí)機(jī)。對于高危和極高危的患者，應(yīng)及時(shí)啟動降壓藥物治療，并對并存的危險(xiǎn)因素和合并的臨床疾病進(jìn)行綜合治療；中危患者可觀察數(shù)周，評估靶器官損害，改善生活方式，如血壓仍不達(dá)標(biāo)，則應(yīng)開始藥物治療；低危患者，可對患者進(jìn)行1～3個月的觀察，密切隨診，盡可能進(jìn)行診室外血壓監(jiān)測，評估靶器官損害，改善生活方式，如血壓仍不達(dá)標(biāo)，則應(yīng)開始藥物治療。

高血壓患者早期血壓達(dá)標(biāo)有益于心腦血管疾病防治

國內(nèi)外對于高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)時(shí)間有一段認(rèn)識過程，中國高血壓指南對達(dá)標(biāo)時(shí)間的推薦不斷更新。2009中國高血壓防治指南：一般情況下，1～2級高血壓爭取在4～12周內(nèi)血壓逐漸達(dá)標(biāo)，并堅(jiān)持長期達(dá)標(biāo)，若患者治療耐受性差或老年人達(dá)標(biāo)時(shí)間可適當(dāng)延長。2010中國高血壓防治指南：大多數(shù)高血壓患者，應(yīng)根據(jù)病情在數(shù)周至數(shù)月將血壓逐漸降至目標(biāo)水平。年輕、病程較短的高血壓患者，可以較快達(dá)標(biāo)。2013中國高血壓患者教育指南：血壓達(dá)標(biāo)不僅僅是要求診室血壓達(dá)標(biāo)，還需要做到平穩(wěn)達(dá)標(biāo)，盡早達(dá)標(biāo)和長期達(dá)標(biāo)。一般患者經(jīng)過4～12周的治療使血壓達(dá)標(biāo)。2017國家基層高血壓防治指南：2～4周未達(dá)標(biāo)，原藥加量或更換藥物或兩藥聯(lián)合。近些年來國內(nèi)外高血壓指南均一致推薦：4周內(nèi)及早達(dá)標(biāo)。這是由于降壓藥物只需2周即可發(fā)揮大部分降壓療效。2013ESC/ESH高血壓管理指南指出：在降壓治療開始后，第2～4周隨訪是非常重要的，可以及時(shí)評估降壓療效和不良反應(yīng)。高血壓很多時(shí)候沒有明顯癥狀，但高血壓很大程度上是血管性疾病，起始血壓控制不良會加劇心血管的損傷，而到出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)已很難逆轉(zhuǎn)，因此，從醫(yī)生層面和患者層面，必須充分認(rèn)識到早期血壓管理的重要性。高血壓本質(zhì)是心血管綜合征，血壓及早達(dá)標(biāo)可延緩血管病變進(jìn)程。ACTION研究：治療前6周SBP控制越好，心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低。VALUE研究：1個月內(nèi)有效降壓可顯著減少心血管事件。FEVER亞組分析：1個月內(nèi)血壓達(dá)標(biāo)與3～6個月達(dá)標(biāo)相比顯著降低心血管事件及全因死亡率。血壓及早達(dá)標(biāo)能提高患者積極治療的信心，若不能及早控制血壓，患者治療信心和依從性會大大降低。

高血壓的治療目標(biāo)

高血壓治療的根本目標(biāo)是降低發(fā)生心、腦、腎及血管并發(fā)癥和死亡的總危險(xiǎn)。降壓治療的獲益主要來自血壓降低本身。在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)高血壓患者的總體風(fēng)險(xiǎn)水平?jīng)Q定給予降壓藥物，同時(shí)干預(yù)可糾正的危險(xiǎn)因素、靶器官損害和并存的臨床疾病。在條件允許的情況下，應(yīng)采取強(qiáng)化降壓的治療策略，以取得最大的心血管獲益。Lancet薈萃分析：高血壓患者SBP降至＜130mmHg，進(jìn)一步降低心腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。降壓目標(biāo)：①一般高血壓患者：一般高血壓患者應(yīng)降至<140/90mmHg；能耐受和部分高危及以上的患者可進(jìn)一步降低至<130/80mmHg。②老年高血壓：65～79歲的老年人，首先應(yīng)降至<150/90mmHg，如能耐受，可進(jìn)一步降至<140/90mmHg；≥80歲的老年人應(yīng)降至<150/90mmHg。③特殊患者：妊娠高血壓患者<150/100mmHg；腦血管病患者：病情穩(wěn)定的腦卒中患者為<140/90mmHg，急性缺血性卒中并準(zhǔn)備溶栓者＜180/110mmHg；冠心病患者<140/90mmHg，如果能耐受可降至<130/80mmHg，應(yīng)注意DBP不宜降得過低；一般糖尿病患者的血壓目標(biāo)<130/80mmHg，老年和冠心病<140/90mmHg；慢性腎臟病患者：無蛋白尿<140/90mmHg，有蛋白尿<130/80mmHg；心力衰竭患者<140/90mmHg。

聯(lián)合降壓治療的益處

CHINA PEACE研究顯示：在接受治療的高血壓患者中，高達(dá)76.1%血壓未達(dá)標(biāo)。在接受治療但血壓未達(dá)標(biāo)的患者中，有高達(dá)81.5%使用單藥治療。無論采用哪種降壓藥物，最多1/3的患者通過單藥治療實(shí)現(xiàn)血壓控制，可見2/3的患者需要通過聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)血壓控制。對于已接受降壓治療的患者，即使血壓控制在140～159/80～99mmHg，心血管風(fēng)險(xiǎn)仍很高，需要積極降壓治療。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用單藥治療高血壓，如超過1.4個月血壓未得到良好控制，心血管事件及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加12%。因此，國內(nèi)外指南一致指出降壓治療的主要目的是降壓達(dá)標(biāo)并維持血壓達(dá)標(biāo)。高血壓患者需在2～4周內(nèi)及早達(dá)標(biāo)，若治療一個月內(nèi)血壓不能達(dá)標(biāo)，應(yīng)立即調(diào)整降壓方案。

如何進(jìn)行降壓藥物的聯(lián)合治療

2015臺灣高血壓指南：降壓幅度與降壓藥片數(shù)及種類相關(guān)，增加藥物種類的降壓增幅遠(yuǎn)大于增加藥物片數(shù)。標(biāo)準(zhǔn)劑量的1種降壓藥可使SBP降低10mmHg，兩種不同類別的降壓藥合用可使SBP降低20mmHg，而劑量加倍僅使SBP進(jìn)一步降低2mmHg。標(biāo)準(zhǔn)劑量的1種降壓藥可使DBP降低5mmHg，兩種不同類別的降壓藥合用可使DBP降低10mmHg，而劑量加倍僅使DBP進(jìn)一步降低1mmHg。故筆者不主張單藥劑量加倍的聯(lián)合用藥方法，主張不同類別的降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥：血壓≥160/100mmHg或高于20/10mmHg的高血壓高危人群，往往初始治療即需要應(yīng)用2種降壓藥物，如血壓超過140/90mmhg，也可以考慮初始聯(lián)合降壓藥物治療。如果仍不能達(dá)到目標(biāo)血壓，可在原藥基礎(chǔ)上加量，或可能需要3種甚至4種以上降壓藥物。聯(lián)合用藥的方法選擇：二藥聯(lián)合時(shí)，降壓作用機(jī)制應(yīng)具有互補(bǔ)性，同時(shí)具有相加的降壓作用，并可以互相抵消或減輕不良反應(yīng)。聯(lián)合治療方案：①優(yōu)先選擇的聯(lián)合降壓方案：鈣拮抗劑+ACEI或ARB；ACEI或ARB+低劑量利尿劑；鈣拮抗劑+β受體阻滯劑；鈣拮抗劑+利尿劑。②次要推薦：利尿劑+β受體阻滯劑；α受體拮抗劑+β受體阻滯劑；鈣拮抗劑+保鉀利尿劑；吩噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑。③如果控制不佳，可以采用三種藥物聯(lián)合：如鈣拮抗劑+ACEI或ARB+利尿劑。

這些聯(lián)合方案的共同特點(diǎn)是所產(chǎn)生的附加降壓效果較小，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。不推薦的聯(lián)合降壓方案：①ACEI聯(lián)合ARB：ONTARGET研究顯示，ACEI與ARBA聯(lián)用不能減少心血管終點(diǎn)事件發(fā)生，卻顯著增加了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，即低血壓反應(yīng)、高鉀、腎功能和心絞痛惡化、因心絞痛住院和需要做血管重建術(shù)事件有所增加。②RASI聯(lián)合β受體阻滯劑：不提倡β受體阻斷藥與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑聯(lián)合治療高血壓，因β受體阻斷藥降低腎素水平，可減弱ACE抑制劑的作用，降壓幅度小于單藥治療。但從靶器官保護(hù)的角度來講，β阻滯劑與ACEI或ARB的聯(lián)合是目前推薦用于高血壓合并冠心病或心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療，ACEI或ARB對糖代謝的有利作用可能抵消β阻滯劑潛在的對糖代謝的不利影響。③β受體阻滯劑聯(lián)合非二氫吡啶類CCB：兩類藥物聯(lián)用時(shí)可抑制心率和房室傳導(dǎo)，導(dǎo)致嚴(yán)重心動過緩或心臟傳導(dǎo)阻滯。對老年人，有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、傳導(dǎo)阻滯者慎用或忌用。④中樞作用藥物聯(lián)合β受體阻滯劑。