費城染色體樣急性淋巴細胞白血病的研究進展

李 超，糜堅青，王 瑾

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液內科，上海 200025

急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），是骨髓及血液中原始/幼稚淋巴細胞惡性單克隆增殖而導致的疾病，由一系列細胞遺傳學或分子生物學異常通過影響編碼調節淋巴發育的轉錄因子、腫瘤抑制因子、調節細胞周期的蛋白質和表觀遺傳修飾物等機制導致發病。世界衛生組織（World Health Organization，WHO）根據不同的細胞遺傳學和分子生物學異常，把ALL 分為不同的類型[1]。近10 年來，在ALL 中新發現了1 組費城染色體（Ph/BCR-ABL1）陰性的患者，其白血病細胞的基因表達譜與Ph/BCR-ABL1陽性ALL 極為相似，因此被命名為BCR-ABL1-like ALL[2-3]。相關研究表明，BCR-ABL1-like ALL 與持續存在的疾病微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）及高復發率相關，通常預后較差。這類白血病具有高比例的Ikaros 家族鋅指蛋白1（Ikaros zinc finger protein 1，IKZF1）基因缺失，且大多含有細胞因子受體樣因子2（cytokine receptor like factor 2，CRLF2）、Janus 激酶-信號轉導和轉錄激活因子（Janus kinase-signal transduction and transcriptional activators，JAK-STAT）通路、ABL 族激酶及RAS 通路等的異常，這些異常可作為治療的潛在靶點，為尋求更加有效的治療方案提供方向[2-5]。 在2016 年WHO 分型中，BCR-ABL1-like B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤被新增為ALL 的一項暫定分類[1]。近年來，BCR-ABL1-like ALL 成為國內外的研究熱點，本文從定義、診斷、臨床特征、分子生物學特點、治療5 個方面闡述BCR-ABL1-like ALL 的研究現狀。

1 定義

2009 年1 月，美國St. Jude 醫院的Mullighan 等[2]及COG 研究組報道了IKZF1基因缺失與ALL 的預后密切相關。該研究除外了BCR-ABL1陽性、低二倍體、嬰兒ALL及對誘導治療無反應的患者，共選取221 名兒童高危B 細胞性ALL（B-ALL）患者作為試驗隊列，通過分析其中基因DNA 拷貝數異常與預后的關系，最終確定包括IKZF1、EBF1和PAX5等20 種基因的拷貝數與預后相關，識別出一群預后不良的患者，其中IKZF1基因異常出現頻率最高且與預后的關系最為密切。他們進一步比較了21 位BCRABL1陽性患者和這群預后不良的BCR-ABL1陰性患者的基因表達譜，發現其基因表達譜高度相似。這是國際上首次報道的BCR-ABL1-like ALL 基因表達譜的特征。

荷蘭Den Boer 等為進一步改善兒童ALL 的預后分層方法，對190 名兒童ALL 患者進行了基因譜篩查，并且將結果在另外107 名兒童ALL 患者中進行驗證。他們使用了110 個探針在入組患者中篩查已知的ALL 相關分子生物學異常，其中涵蓋了在超二倍體、MLL重排、TCF3（E2A） 重 排、ETV6-RUNX 1陽 性、BCR-ABL1陽 性 和T-ALL 這6 個ALL 亞型中已報道的最常見基因異常。最后，他們發現了有30 名不屬于上述6 種亞型的B-ALL 患者與Ph/BCR-ABL1陽性ALL 患者有著極其類似的基因表達譜，他們把這一組患者的疾病命名為BCR-ABL1-like ALL[6]。這是國際上首次報道命名BCR-ABL1-like ALL 這一亞型[3]。

2 診斷

越來越多的證據表明，在Ph/BCR-ABL1陰性的ALL中，確實存在一組基因表達譜與Ph/BCR-ABL1陽性ALL高度相似的亞型，其發病通常與IKZF1、CRLF2、JAKSTAT 通路、ABL 族酪氨酸激酶及RAS 通路等基因的異常相關[4-5,7-8]。然而目前尚無一種統一的方法來診斷BCRABL1-like ALL。BCR-ABL1-like ALL 是由一類特征性的基因表達譜所定義的，因為不同研究組所采用的檢測方法不同，所以各自確定的BCR-ABL1-like ALL 也不盡相同[2-3,6]。例如，在首先發現BCR-ABL1-like ALL 的2 個研究中，其使用的檢測方法并不相同，因而識別出的患者就存在差異。Boer 等[6]為了比較上述2 篇文獻中用來識別BCR-ABL1-like ALL 的方法間的差異，他們使用這2 種方法在2 個研究組的患者樣本中分別進行檢測。在DCOG/COALL 組146 名患者中，荷蘭研究組使用的方法（層次聚類法，hierarchical clustering，簡稱HC 法）可識別出79 例BCR-ABL1-like ALL；同組患者中使用美國研究組的方法（芯片預測分析法，prediction analysis of microarray，簡稱PAM 法）只識別出33 例，其中25 例與HC 法的檢測結果重疊。而在COG P9906 組的143 例患者中，HC 法識別出43 例，PAM 法識別出40 例，其中25 例重疊。他們認為這種差異一方面是由于2 種方法最初建立時的檢測目的不同，另一方面也與2 組患者的種族構成不同相關。

目前，用來檢測BCR-ABL1-like ALL 的方法多樣，根據患者白血病細胞的基因表達譜（gene expression profiling，GEP）診斷BCR-ABL1-like ALL 是最可靠準確的方法，可通過二代測序、全基因組測序或全轉錄組測序等方法全面分析GEP 是否符合BCR-ABL1-like ALL；亦可根據已知的BCR-ABL1-like ALL 的GEP 特點設計低密度表達譜芯片（low-density array，LDA）用以篩查患者。然而以上方法不但需要生物信息學技術的支持，而且經濟花費高、技術難度大、檢測耗時長，并且不同的研究組對于BCR-ABL1-like ALL 的GEP 特點有著不同的定義，導致在臨床推廣應用時存在困難。因此，在無條件進行全面的GEP 檢測分析的情況下，不少中心使用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）、聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）、反轉錄聚合酶鏈式反應（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR） 等方法幫助臨床診斷。利用特異性探針，針對BCR-ABL1-like ALL 中常見的基因異常進行檢測，包括CRLF2、JAK2、EPOR、ABL1、ABL2和PDGFRB等基因的重排和突變等異常。這種方法的優點為快速方便、技術成熟，可以針對性地檢測，能夠尋找特異性治療靶點，有助于靶向藥物的選擇。但是其缺點是檢測范圍受限，無法發現新的融合基因伴侶和基因異常[4-5,9-11]。綜上，盡管檢測方法多樣，但尚無確切統一的診斷標準來定義BCR-ABL1-like ALL，且各種診斷方法的敏感性與準確性尚需驗證，這是BCR-ABL1-like ALL 診療中所面臨的一大挑戰。

3 臨床特征

BCR-ABL1-like ALL 的發病率在不同性別、年齡、種族的人群中各不相同，男女患者比例約為2:1[5]。Ph/BCRABL1陽性ALL 的發病率隨年齡增長而增高，但BCRABL1-like ALL 的發病率和年齡的關系與其不同。在兒童ALL 中，BCR-ABL1-like ALL 占10%～15%；在青少年及年輕成人患者中比例最高，為25%～42%；40 歲以上發病率隨年齡增長而下降，為10%～35%[4-5,7-8,12]。有研究[5]表明，西班牙裔人群BCR-ABL1-like ALL 的發病率更高，尤其是CRLF2過表達出現的頻率明顯高于其他人群，這在一定程度上與西班牙裔人群的GATA3（rs3824662）突變頻率較高有關。該突變是BCR-ABL1-like ALL 發病的危險因素，同時這種種系GATA3單核苷酸多態性也與誘導緩解后持續存在的MRD 和復發風險增加有關[13]。BCR-ABL1-like ALL 通常具有較高的初發外周血白細胞計數[ （17 ～109） ×109/L][4-5]。

研究顯示，BCR-ABL1-like ALL 只在B-ALL 中出現，且BCR-ABL1-like ALL 的患者往往不會同時含有t（1;19）/TCF3-PBX1、t（4;11）/KMT2A-AFF1、t（12;21）/ETV6-RUNX1等細胞遺傳學及分子生物學異常。在BCR-ABL1-like ALL 中，最常見的基因異常有IKZF1缺失及CRLF2過表達等。文獻報道，在Ph 陰性ALL 中，IKZF1的功能缺失異構體IK6及CRLF2過表達均與不良預后相關[14]。在成年患者中，IKZF1的無功能異構體IK6陽性的患者相較于IKZF1野生型的患者具有更加不良的中位無復發生存期（relapse-free survival，RFS），CRLF2高表達患者的中位RFS 同樣低于CRLF2低表達的患者[14]。

ALL 是一種對化學治療（化療）敏感的疾病，誘導治療的總體完全緩解（complete remission，CR）率在90%左右。然而與其他的ALL 亞型相比，BCR-ABL1-like ALL誘導治療結束后的緩解率相當，但是通常會有持續陽性的MRD，復發率較高，預后不良[5]。一項成人ALL 研究[5]顯示，56 例BCR-ABL1-like ALL 患者的中位生存率（overall survival，OS）僅28.8 個月，5 年總OS 顯著低于85 例非MLL 重排、非BCR-ABL1-like ALL 患者，其中達到緩解的50 例BCR-ABL1-like ALL 患者中位緩解持續時間僅為18.9 個月，共33 人復發。進一步研究[5]顯示，CRLF2過表達的BCR-ABL1-like ALL 與非CRLF2過表達組相比，其CR 率及MRD 未見明顯差異，然而CRLF2過表達組的中位OS、中位無事件生存期及中位緩解持續時間明顯低于非CRLF2過表達組，即CRLF過表達的BCRABL1-like ALL 更容易復發、預后更差。

4 分子生物學特點

BCR-ABL1-like ALL 發病機制和分子生物學異常異質性極高，往往涉及不同的信號轉導通路和靶點，常見高比例的IKZF1基因缺失及通常具有影響細胞因子受體和（或）激酶相關信號通路的基因異常（不包括BCR-ABL1融合基因）等。可使用定量PCR 或微芯片基因測序等方法檢測基因重排所致融合基因，使用單核苷酸多態性微芯片測序等方法檢測基因突變。根據這些基因異常可以將BCR-ABL1-like ALL 再進一步細分為不同的組別，包括IKZF1基因異常、CRLF2過表達組、JAK-STAT 信號通路基因異常組、ABL族融合基因組、RAS 信號通路基因異常組、其他激酶異常組及未發現激酶相關基因異常組。這些基因異常對于BCR-ABL1-like ALL 的診斷、預后判斷及治療方案選擇都有著重要的意義，因此對BCR-ABL1-like ALL 分子生物學的深入研究非常重要。

4.1 IKZF1 基因異常

在BCR-ABL1-like ALL 患者中，約70%有IKZF1基因異常[4-5]。IKZF1 是IKAROS 轉錄因子家族中5 個鋅指蛋白之一，在淋巴發育中起到重要的作用，主要通過核小體重構和去乙酰化酶復合物聯合調控基因表達[15-16]。它共包含8 個外顯子，不同部位外顯子基因缺失構成了相應的7 個IKZF1 異構體（IK2 ～IK8）。其中，外顯子4 ～7 的缺失使蛋白的DNA 結合域完全缺失，導致蛋白功能喪失，該無功能異構體稱為IK6[16]。有研究[14]證實，在Ph 陰性ALL 中，IK6 與不良預后關系密切。在B 細胞中，IKZF1缺失產生的生物學效應與IL1R-JAK-STAT 通路的激活有協同作用。IKAROS 具有抑制CRLF2表達的作用，其缺失可導致CRLF2過表達[17]。在小鼠實驗中，CTNND1、EMP1、IFITM3等被IKAROS 抑制的基因的過表達與B-ALL 的不良預后相關，表明在B-ALL 中，IKZF1基因異常可導致其下游基因異常表達，促進腫瘤增殖或導致疾病對化療耐藥，從而使得預后不良[18]。

4.2 CRLF2 過表達

導致CRLF2過表達的CRLF2重排或突變是BCRABL1-like ALL 中最常見的基因異常之一，該類型BCRABL1-like ALL 占全部的40%～60%[4-5]。CRLF2基因位于性染色體擬常染色體區Xp22.3/Yp11.3 位點，其編碼的CRLF2，又稱胸腺間質淋巴細胞受體（thymic stromal lymphopoetin receptor，TSLPR）。CRLF2 與IL-7RA 聚 合形成的異源二聚體是胸腺間質淋巴細胞生成因子（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的功能性受體，當該二聚體與TSLP 結合后可激活下游信號通路，介導淋巴細胞生成、過敏反應、炎癥反應等一系列過程[19]。多數文獻報道可直接檢測是否存在CRLF2基因重排或突變，也有美國MD Anderson 癌癥中心的Konoplev 等[20]報道亦可使用流式細胞技術檢測白血病細胞表面TSLPR，從蛋白水平快速、廉價、可靠地檢測是否存在CRLF2過表達。

目前研究[21-22]發現，導致CRLF2過表達的機制主要有3 種：①CRLF2易位至免疫球蛋白重鏈轉錄增強子（14q32.3），形 成IGH@-CRLF2重 排，在IGH增 強子的驅動下，CRLF2過表達。②性染色體偽常染色體區（Xp22.23 或Yp11.32）內的間隙片段缺失，導致位于 Xp22.33 或Yp11.3 的P2RY8基因的第一個非編碼區外顯子與CRLF2的第一個外顯子融合， 從而形成P2RY8-CRLF2融合基因，P2RY8啟動子的驅動導致了CRLF2過表達。③CRLF2F232C 點突變，較為少見，可促使下游信號通路異常活化。CRLF2過表達后可異常激活JAK-STAT、PI3K/mTOR 等通路，進而促使白血病的發生[19]。同時，研究發現，CRLF2重排與IKZF1基因缺失和JAK-STAT 信號通路相關基因異常均關系密切，在CRLF2過表達的BCRABL1-like ALL 中約有84%同時含有IKZF1基因缺失，約有半數同時伴有JAK激活的基因突變[4-5,20-21,23-24]。

4.3 JAK-STAT 通路相關基因異常

在BCR-ABL1-like ALL 患者中，另有25% 的患者有JAK-STAT 通路相關基因異常[4-5]，是繼CRLF2過表達BCR-ABL1-like ALL 后，較為常見的亞組。其中以JAK2和EPOR基因重排最為多見，具有重要的臨床價值。JAK2 是一種在多種細胞因子受體信號通路中必需的非受體酪氨酸激酶蛋白，在正常造血中起到重要作用。JAK2重排表達的融合蛋白可以持續磷酸化并激活STATs，導致JAK-STAT 信號通路的失調，促使白血病的發生[25]，在BCR-ABL1-like ALL 患者中約占7.5%[4]。另外，研究[4-5]報道，分別在3.9%的兒童及年輕人和5.2%的成人BCR-ABL1-like ALL 病例中發現EPOR基因重排，常見的EPOR相關融合基因有EPOR-IGH、EPOR-IGK、EPORLAIRl和EPOR-THADA等[26]。EPOR基因表達促紅細胞生成素受體，通過JAK2 和STAT5 調控紅細胞生成，在紅細胞的生長發育中起到不可或缺的作用，正常B 細胞中的EPOR基因不表達[27]。當EPOR基因發生重排，表達C 端截短型EPOR，其保留了JAK-STAT 信號通路活化必需的磷酸化位點，同時丟失了EPOR 負性調節相關的結構域，從而導致EPOR表達的失調，異常激活JAK-STAT 通路，進而導致白血病的發生[26]。

除上述基因外，在BCR-ABL1-like ALL 中還見到另一些基因的突變導致了JAK-STAT 信號通路的異常，包括其他JAK家族成員（JAK1/JAK3）、細胞因子受體IL7R及JAK2負調控因子LNK等的基因突變，占全部BCR-ABL1-like ALL 的7%～12%[5]。

值得注意的是，在一些JAK-STAT 通路異常激活的BCR-ABL1-like ALL 中，激酶并未異常激活，而是其他基因異常使整條通路處于異常激活的狀態，這些病例中通常會發生涉及轉錄因子基因（EBF1、PAX5和ETV6）和（或）表觀遺傳調控因子（CREBBP、SETD2和ASXL1）的染色體異常。

4.4 ABL 族融合基因

含有ABL族融合基因的BCR-ABL1-like ALL 是另一個重要的亞群，包括ABL1、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、CSF1R和LYN等ABL族基因的重排，約占全部BCRABL1-like ALL 的10%[4-5]。這些融合基因所表達的融合蛋白在結構上與BCR-ABL1 相似，能夠被ABL1 抑制劑伊馬替尼和（或）ABL/SRC 雙抑制劑達沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）所抑制，所以被統稱為“ABL族”[24]。野生型ABL族基因均表達不同的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK），能催化ATP 上的磷酸基轉移到下游蛋白質酪氨酸殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應影響細胞的生長、增殖和分化，在生理條件下有一系列上游信號通路嚴密調控PTK 的激活[28]。而ABL族融合基因表達的融合蛋白通常保留了PTK 的激酶結構域，由于失去生理調控，能夠持續激活，從而賦予細胞持續異常增殖的 能力[29]。

4.5 RAS 信號通路相關基因突變

約5%的BCR-ABL1-like ALL，含有RAS 通路相關基因（包括KRAS、NRAS、PTPN11、NF1和BRAF等）的突變，不涉及其他通路異常。但由于該類基因突變也會同時存在于上述CRLF2過表達、JAK-STAT 信號通路基因異常和ABL族融合基因3 類BCR-ABL1-like ALL 中，有文獻[4-5]報道其在BCR-ABL1-like 中的總發生率可達40%左右。RAS 通路相關基因突變也存在于其他ALL 亞型中，如超 二 倍 體ALL、MLL重 排ALL、BCR-ABL1陽 性ALL等[24]。RAS表達的RAS 蛋白是受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的下游蛋白，生理情況下，其受到RTK 的調控，參與細胞的生長、分化、蛋白質運輸和分泌等一系列生理反應[30]。而突變的Ras 蛋白可持續活化，造成下游Ras-Raf-MEK-ERK 通路過度激活，從而導致細胞的過度增殖與腫瘤的發生[30-31]。

4.6 其他激酶異常

其他罕見的激酶相關基因異常包括NTRK3、BLNK、DGKH、PTK2B、FLT3和FGFR1等， 約 占BCR-ABL1-like ALL 的5%[4-5]。

還有約5%的BCR-ABL1-like ALL，使用目前的方法進行基因組分析，未能發現與激酶激活相關的基因異常[4-5]。

5 治療

BCR-ABL1-like ALL 是近10 年新發現的一類高危、預后不良的ALL，單一使用常規化療很難取得理想的療效，如何提高對BCR-ABL1-like ALL 的療效是當下受到關注的重要問題之一。目前臨床上主要的治療手段為化療、靶向治療、細胞免疫治療及異基因造血干細胞移植等。

5.1 化療

BCR-ABL1-like ALL 預后不佳，對目前常規聯合化療中普遍應用的柔紅霉素、門冬酰胺酶及糖皮質激素等藥物均有較高的耐藥率，誘導化療后緩解持續時間短，通常MRD 陽性且持續存在，復發率高[3-5,7,32]。因此，對于BCR-ABL1-like ALL 患者，在常規化療基礎上，聯合其他先進治療手段是提高療效的必要途徑。

5.2 靶向治療

在對BCR-ABL1-like ALL 基因組的不斷研究中，一系列可作為潛在治療靶點的激酶相關基因異常被發現。雖然其遺傳學特點復雜多樣，但是大部分BCR-ABL1-like ALL都含有涉及CRLF2、JAK-STAT 通路、ABL 激酶或RAS通路的基因異常，可作為治療靶點。目前，已有相關體外及動物實驗提供了靶向藥物對治療BCR-ABL1-like ALL 有效的證據，亦有臨床病例報道BCR-ABL1-like ALL 的患者在接受了靶向治療后療效良好[24,26,29,33-35]。

CRLF2過表達、JAK2基因重排、EPOR基因重排及其他JAK-STAT 通路相關基因異常均可導致JAK-STAT 通路的異常激活，并可被蘆可替尼等JAK 抑制劑所抑制[24,26,33-35]； 影響JAK2 激酶結構域的G935R、Y931C 和E864K 位點基因突變可使疾病產生對JAK2 抑制劑的耐藥性，而JAK2作為熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）的“客戶”蛋白，HSP90 的抑制可導致野生型和突變的JAK2 降解，因而對JAK2 耐藥的突變仍對HSP90 抑制劑敏感，用人CRLF2過表達ALL 細胞構建小鼠PDX 模型中，HSP90抑制劑的療效更優于JAK 抑制劑[36]，但目前尚缺乏HSP90抑制劑在BCR-ABL1-like ALL 患者中的臨床應用結果。

含有ABL類融合基因（ABL1、ABL2、PDGFRA、PDGFRB和CSF1R等基因的重排）的BCR-ABL1-like ALL 患者對伊馬替尼、達沙替尼等TKIs 敏感[24,35,37-39]，其中PDGFRB基因重排的BCR-ABL1-like ALL 患者也被報道對MEK 抑制劑敏感[29]；但是，與Ph/BCR-ABL1陽性ALL 相似，這一類BCR-ABL1-like ALL 患者中ABL族基因突變同樣可導致其對部分甚至全部TKIs 耐藥，需根據突變的基因調整TKIs 治療[40-41]。

雖然直接抑制RAS 通路的基因突變仍然具有挑戰性，但靶向RAS 通路下游效應物（如MEK）已顯示出顯著的效果，或可作為RAS 通路異常激活的BCR-ABL1-like ALL的治療選擇[31]。

在小鼠試驗中，PI3K/mTOR 抑制劑可有效治療CRLF2過表達、JAK-STAT 通路基因異常及ABL族基因重排的BCR-ABL1-like ALL，當其與JAK 抑制劑聯用治療CRLF2/JAK突變的BCR-ABL1-like ALL 及與ABL 抑制劑聯用治療ABL族基因重排的BCR-ABL1-like ALL 時療效更佳[35]。

除直接針對基因異常靶點從而殺傷白血病細胞外，目前許多研究表明，一些靶向藥物還可以通過與常規化療或其他靶向藥物聯合應用以增強其療效或降低耐藥性等治療BCR-ABL1-like ALL：① 體外實驗證實，凋亡調節因子的小分子模擬劑birinapant 對B-ALL 具有強選擇性細胞毒作用，其作用在BCR-ABL1-like ALL 中尤為顯著；并且當其與常規誘導化療聯用時，可表現出明顯的協同作用，增強常規化療的效果[42]。②有研究[32]表明，存在CRLF2重排的BCR-ABL1-like ALL 對糖皮質激素耐藥率高，而在PDX細胞實驗中，MEK 或Akt 抑制劑的聯合使用可克服這一情況。③HDAC 抑制劑在BCR-ABL1-like ALL 細胞系及小鼠PDX 模型中均表現出增強常規化療效果的作用，同時其還可抑制CRLF2 激活的JAK-STAT 通路，促進白血病細胞凋亡，對JAK2 抑制劑耐藥的白血病細胞也存在有效的殺傷作用[43]。④在ABL 族基因重排的BCR-ABL1-like ALL 細胞系及PDX 小鼠模型中證實，mTOR 抑制劑與達沙替尼聯用可增強后者的療效[44]。

然而，有研究表明，在BCR-ABL1-like ALL 的維持治療中，PI3K/mTOR 的抑制可導致疾病對MTX 和6-MP 這2 種維持治療期的主要化療藥物耐藥，提示在臨床中當與細胞周期特異性化療藥物聯用時，應用mTOR 抑制劑或靶向mTOR 上游信號通路的藥物時應慎重[45]。

5.3 細胞免疫治療

目前在復發難治 B-ALL 中廣泛應用的細胞免疫治療主要包括抗體治療和嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR） -T 細胞治療2 類[46]。抗體治療是靶向白血病細胞上表達的特異性抗原，通過內化偶聯毒素、激活補體、直接的細胞毒作用和患者T 細胞的募集等機制消滅白血病細胞[46]。包括抗CD20、CD22 等表面抗原的單克隆抗體及可以同時募集T 細胞的CD19 和CD3 雙特異性抗體等[46]。CAR-T 細胞治療是指通過白細胞分離獲得患者的T 細胞，然后通過插入必要的遺傳信息來調控這些T 細胞以表達識別白血病細胞的靶向蛋白復合物，使其回輸至患者體內后攻擊白血病細胞[46]。目前在B-ALL 中主要應用的有CD19-CAR-T、CD22-CAR-T 等[46]。同時，專門針對BCR-ABL1-like ALL 的細胞免疫治療也在研究中，例如TSLPR CAR-T 細胞治療CRLF2重排ALL 在體外實驗及PDX 小鼠模型中證實有效，在臨床中相關治療尚未開展，有待進一步研究[47]。

5.4 異基因造血干細胞移植

異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是ALL 治療中重要的一部分[48]。NCCN 指南建議所有有條件移植的具有高危因素的ALL 患者在第一次緩解后應進行allo-HSCT。對于復發難治ALL，allo-HSCT 是唯一能夠治愈的方法，是目前臨床上對該病常規應用的治療手段[48]。雖然目前尚無大量臨床資料明確證實異基因造血干細胞移植在BCR-ABL1-like ALL 中的療效，但是BCR-ABL1-like ALL 預后不良，MRD 持續陽性，復發率高，因此BCR-ABL1-like ALL 患者在第一次完全緩解后，尤其是MRD 陰性后，應盡早進行allo-HSCT，以提高長期生存率[48-50]。

6 總結

BCR-ABL1-like ALL 是近10 年來新定義的一組基因表達譜與Ph/BCR-ABL1陽性ALL 高度相似但Ph/BCR-ABL1陰性的ALL 亞型，預后不良。由于其定義的特殊性，即由一種基因表達譜規律而并非某種特定的基因或染色體異常所定義，目前尚無能迅速有效應用在臨床中的統一的診斷標準和檢測方法。這是目前診療中的一大難點，因此，建立一種臨床上可行的、準確的診斷標準是目前亟待解決的問題。

BCR-ABL1-like ALL 細胞遺傳學及分子生物學表現多樣，影響細胞因子受體和激酶信號通路的基因異常為主要特征。體內外試驗及臨床結果表明，BCR-ABL1-like ALL對靶向治療敏感。在化療的基礎上，根據其細胞因子受體和激酶相關信號通路的異常，可針對性地選用靶向治療和細胞免疫治療，制定個體化的治療方案，一旦患者獲得緩解，MRD 陰性，盡早行allo-HSCT，從而改善疾病的預后，延長患者的生存期。

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