妊娠期維生素A 缺乏對子代神經發育影響的研究進展

張怡靜 ，徐 健

1. 上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院兒童保健科，上海200030；2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院，教育部和上海市環境與兒童健康重點實驗室，上海200092

維生素A（vitamin A，VA）是一組具有全反式視黃醇生物活性的脂溶性維生素，主要包括視黃醇、視黃酸（retinoic acid/all-trans retinoic acid，RA）、視黃醛及酯類。在維持視覺、皮膚黏膜完整性、細胞生長分化、促進生長發育、維持和增強免疫功能及生殖功能等方面起著關鍵作用[1]。維生素A 缺乏（vitamin A deficiency，VAD）是全球范圍內普遍存在的公共衛生問題，孕婦和兒童是VAD的易感人群。據報道[2]，全球約有2.5 億學齡前兒童存在VAD，部分地區有相當大比例的孕婦存在VAD。據世界衛生組織2016 年統計數據[3]顯示，全球VAD 孕婦高達15.3%。2011 年統計數據[4]顯示，近980 萬孕婦患有夜盲癥，近1 910 萬孕婦（非洲和東南亞的比例最高）血清視黃醇濃度過低。中國2010—2012 年全國居民營養與健康狀況報告顯示，中國農村育齡婦女的VAD 發生率達12.51%[5]。目前，國內外妊娠期VAD 的形勢依然嚴峻，應引起關注。

VA 通過其主要衍生物RA 來發揮生理功能。RA 是一種形態發生素，除了參與視覺、免疫、皮膚表皮、生殖系統等的正常功能外，還廣泛分布于腦組織中，有助于發育中脊椎動物的神經系統中神經祖細胞的模式生成和分化。孕期VA 的活性代謝產物RA 對胚胎及嬰幼兒腦的發育有非常重要的作用[6]。本文對妊娠期VAD 的影響因素，以及妊娠期VAD 對子代神經發育的影響及其機制進行 綜述。

1 妊娠期VAD 的定義

VAD 包括臨床型VAD、亞臨床型VAD 及可疑亞臨床型VAD（或稱為邊緣型VAD）。臨床型VAD 表現為經典的皮膚過度角化和干眼病。亞臨床型和可疑亞臨床型VAD 無特異表現，可能僅表現為反復呼吸道感染、腹瀉和貧血等[7]。肝臟是VA 儲存和加工的重要場所。通過肝臟和脂肪等儲存器官的釋放和攝取，血漿中視黃醇維持在約1 μmol/L 的恒定濃度[8]。依據現有的臨床指南，無論是否有臨床癥狀，血漿視黃醇濃度＜0.7 μmol/L，即認為是臨床型VAD[9]。但對于孕婦來說，血漿視黃醇濃度＜1.05 μmol/L，即認為是臨床型VAD[1]。

2 妊娠期VAD 的影響因素

2.1 孕期的生理變化

因孕期血容量增加，從孕早期至孕晚期，血清VA 水平明顯下降。另外，妊娠期母胎對VA 的聯合需求明顯大于妊娠前，因此妊娠期VAD 的發生率顯著高于未懷孕的育齡婦女[9]。另外，研究發現，孕期激素和代謝變化導致孕早期比孕晚期更容易發生VAD。一方面，孕激素可以促進肝和脂肪組織中貯存的VA 釋放入血液，孕激素水平隨妊娠的進展逐漸升高，妊娠早期孕激素水平相對較低，因此孕早期釋放入血的VA 更少；另一方面，血清VA 的濃度與視黃醇結合蛋白濃度有關，孕早期血液中視黃醇結合蛋白濃度較低，故孕早期較孕晚期更易發生VAD[10]。

2.2 孕期飲食結構的可能改變

VA 屬于脂溶性維生素，其吸收利用與脂肪的吸收利用密切相關。妊娠反應如頻繁嘔吐或食欲下降可能導致脂肪攝入及相應的脂溶性維生素（包括VA）吸收不足，進而導致肝、脂肪組織中VA 貯存較少，由此釋放至血液中的VA 也較少[9]。挑食、偏食或葷菜吃得少的孕婦或素食主義的孕婦，也容易發生VAD。

2.3 妊娠期VAD 的地區差異

研究[5]發現，我國南方農村育齡婦女VAD 發生率（4.14%）高于北方農村育齡婦女（1.24%），這可能與南北方飲食習慣差異有關。與南方相比，北方攝入奶制品以及油脂較多，動物性食物消耗量可能更高[5]。另外，貧困農村地區的孕婦VAD 發生率是大城市的5.73 倍[10]，這可能因為城市居民飲食營養的意識和經濟水平較貧困農村地區的居民更高。

2.4 不良的生活方式

具有不良生活方式的孕婦更易發生VAD。飲酒孕婦VAD 的發生率是未飲酒孕婦的4.10 倍，孕期主動吸煙者的VAD 發生率是未（被動或主動）吸煙孕婦的6.68 倍[10]。

2.5 社會文化經濟水平低下

文化程度和家庭收入較低的孕婦更易發生VAD。高中及以下學歷孕婦的VAD 發生率是大學及以上學歷孕婦的4.17 倍；與家庭年收入30 000 元及以上的孕婦相比，家庭年收入20 000 ～30 000 元、10 000 ～20 000 元及＜10 000 元的孕婦的VAD 發生率分別是其4.64、5.33 和5.91 倍[10]。

3 妊娠期VAD 對子代神經發育的影響

3.1 人群研究

現有人群研究發現，妊娠期VAD 可能會影響子代的神經發育。有病例報道[11]顯示，患有VAD 的孕婦產下的新生兒視神經發育異常。一項出生隊列研究發現，臍帶血VA 水平與幼兒2 歲時語言發育商和應人能發育商呈正相關，但與應物能發育商無明顯相關性[12]。另一項出生隊列研究測定了重慶市97 對孕婦-新生兒中孕婦孕晚期血清和臍帶血血清中的維生素水平，并在兒童5 歲時評估了兒童的智能發育。結果發現，胎盤VA 轉運率（臍帶血血清VA 水平相對于孕晚期母血清VA 水平，這保證了當孕婦血清VA 在一個較大范圍波動時，新生兒臍帶血VA 的波動范圍較?。┡c兒童語言智商得分呈正相關[13]。但也有研究發現，臍帶血VA 水平與兒童日后的語言認知相關性不強。一項出生隊列研究對重慶市143 對孕婦-新生兒分別進行了孕早期母體血清和臍帶血血清的VA 水平檢測，并在幼兒2 歲時評估其認知發育。結果發現，除臍帶血VA水平與幼兒運動能發育商顯著相關外，臍帶血VA 水平與幼兒總發育商、應物能、言語能及應人能發育商并無明顯相關性[14]。另一項研究調查了154 名自閉癥兒童和73 名正常兒童，發現VA 營養和兒童孤獨癥的可能關系，且血清VA 的濃度與兒童孤獨癥評定量表的評分呈負相關[15]。

3.2 動物實驗研究

現有動物實驗研究發現，妊娠期VAD 可能影響子代的行為和學習記憶。有研究[16]通過穿梭箱實驗，比較正常孕鼠與VAD 孕鼠子代的空間記憶和學習能力方面的差異。該穿梭箱實驗分為訓練期（第1 日）和測試期（第2 ～5 日）2 個階段。在訓練期，將幼鼠放置于電擊區，先給予條件刺激（響鈴10 s），然后再給予非條件刺激（電刺激）。若幼鼠在規定時間內聽到響鈴即進入安全區，視為一次主動回避；若在電擊時進入安全區，則為被動回避；無法進入，則記錄為無法回避。結果發現，VAD 孕鼠的子代相比于VA 正常的孕鼠子代存在一定程度的空間記憶以及學習能力受損。一項行為測試箱實驗[17]發現，妊娠期VAD 小鼠的子代在開始測試的后半段時間內表現出更多的探索行為，這反映了妊娠期VAD 小鼠子代的焦慮情緒，說明VAD 孕鼠的子代適應新環境的能力有所下降。另有研究[18]在Morris 水迷宮測試中發現，在定位航行訓練期間，妊娠期VAD 大鼠子代的遠距離尋找隱藏平臺的潛伏期明顯長于對照組，在撤去平臺后的自由探索期，VAD 孕鼠的子代在平臺所處的靶象限停留時間的百分比顯著低于對照組，這也說明了妊娠期VAD 大鼠的子代可能出現空間記憶和長期參照記憶受損。之后，又將平臺放置在原位置的相反象限后，結果顯示VAD 孕鼠子代在對位象限航行時間的比例顯著低于對照組，這又表明了妊娠期VAD 大鼠子代的新事物學習能力可能不及正常大鼠。

4 妊娠期VAD 對子代神經發育影響的可能機制

通常，視黃醇經視黃醇脫氫酶轉換為視黃醛，再經視黃醛脫氫酶作用生成RA。RA 先與結合蛋白結合進入細胞核，再與轉錄因子結合，從而調控靶基因表達[7,19]。 此轉錄因子由視黃酸受體（retinoid acid receptor，RAR；包括RARα、β 和γ[20-22]）和視黃醇類物質-X 受體（retinoid X receptor，RXR；包括RXRα、β 和γ）形成一個異二聚體，并以特定序列結合DNA，即視黃酸反應原件（retinoid acid response element，RARE）以促進其靶基因的轉錄[23]。任何影響VA 轉化成RA 通路的酶或者轉運蛋白的缺失，都會造成子代神經系統的發育異常。

4.1 引起子代胚層發育異常

早期胚胎發育過程中，類VA 的主要活性形式——全反式RA 是基因轉錄的調節劑，調節胚層和體軸的形成、神經發生及神經系統的發育[24]。在胚胎中樞神經系統的發育中，RA 在控制3 個胚胎組織層（外胚層、中胚層和內胚層）的衍生物發生中起關鍵作用[25]，這主要通過誘導神經發生、控制神經元模式[8]和組織成熟[26]的方式完成。

動物實驗表明，妊娠期VAD 所致的胚胎神經系統的畸形發育可能與胚層結構的異常發育有關[27]。具體作用機制包括：①濃度依賴性的調節模式使腦發育對低RA 具有高敏感性。RA 作為形態發生素，沿身體前后軸，與WNT蛋白和成纖維細胞生長因子共同參與后腦組織和前脊髓的發育[28]。RA 影響細胞的分化程度與方向時，具有濃度依賴性。當RA 水平過低時，難以形成梯度調節模式來調節神經發育，從而導致胚胎對破壞的高敏感性，導致后腦缺失和前脊髓異常[29]。②低RA 影響神經元分化。RA 是遷移后正常神經系統分化所必需的。RA 有助于發育中的脊椎動物神經系統中各種類型的神經元和神經母細胞的分化，此種作用是通過激活多種基因，如細胞信號轉導分子、結構蛋白、酶和細胞表面受體的基因的轉錄因子實現的[30-32]。③RA 影響成熟神經元亞群的亞型同一性和神經遞質表型[8]。

4.2 引起子代腦結構發育異常

妊娠期VAD 可能引起子代腦結構發育不良。有研究[33]表明，妊娠大鼠攝入全反式RA 不足，會導致胚胎出現神經系統發育障礙，特別是后腦區發育異常，尾后腦節段丟失等。此外，Dickman 等[34]在構建的妊娠期VAD大鼠模型中，在胚胎發生的不同窗口期記錄類視黃醇依賴性事件，觀察到RA 充足的胚胎是正常的。類反式RA 耗盡的胚胎表現出特定的神經系統畸形，以及面部、眼睛和心臟畸形，一些缺陷是在無效突變小鼠中見到的表型，其中 包 括RXRα-/-、RXRα-/-/RARα-/-和RARα-/-/RARγ-/-，這也證實其核受體的RA 反式激活對正常胚胎的發生至關重要。有研究從遺傳角度證明了RA 參與調節小鼠早期胚胎前腦的生長和干細胞的腹側化[35]，并維持適當的信號[36]。RA 缺乏會嚴重影響前腦的形態發生，改變細胞增殖和存活狀態，以及降低腹側前腦發育的重要調控因子的表達 水平。

4.3 影響子代海馬神經元的突觸傳遞

通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體離子通道，Ca2+流入突觸后神經元，在突觸后細胞群中激發長時程增強電位（long-term potentiation，LTP）[37]，說明Ca2+是LTP 誘導和維持的關鍵因素，是神經興奮性的重要輔助信使。對孕期VAD 大鼠的子代海馬腦片進行Ca2+熒光檢測和LTP誘導，發現在出生后海馬發育的早期，Ca2+持續保持低水平，并且VAD 大鼠子代的海馬CA1 區快興奮性突觸后電位比VA 正常大鼠子代的海馬快興奮性突觸后電位更低，VAD 大鼠子代海馬CA1 區的長時程增強受損[16]。VAD 大鼠子代神經元興奮性的降低可能是通過降低Ca2+活性實現的。

4.4 影響子代的生物鐘

4.4.1 妊娠期VAD 可能影響子代生物鐘發育 晝夜節律是生理性的，呈現24 h 的行為振蕩周期，這幾乎發生在所有從原核生物到人類的活生物體中[38]。細胞晝夜節律生物鐘主要由位于下丘腦底上神經核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的內源性起搏器調節。調節每日SCN 活性的主要外源信號是明暗循環[39]。當孕鼠的生物鐘由于不斷持續的光暴露而受到干擾時，胎兒SCN 神經肽網絡的正常構建可能會受到影響[40]。

日本鵪鶉在妊娠期VAD 條件下，母體松果體每日分泌褪黑素的峰值會降低[41]，而母體褪黑素是誘導胚胎生物鐘的母體信號的一種[42]。在皮質中，RA 是睡眠的δ 波振蕩所必需的[43]。RA 信號通路的幾個組件根據光周期變化而振蕩。RXRβ基因的多態性可以調節睡眠δ 波振蕩對慢波睡眠的影響[44]。RA 也是調節季節節律的核心分子，其含量變化與季節保持同步，影響下丘腦和松果體的功能。這些結果證明了RA 在調控晝夜節律和季節性節律中的作用，及其對胚胎神經發育的影響[45]。

4.4.2 VAD 干擾生物鐘的細胞分子機制 在細胞分子水平上，生物鐘的晝夜節律由轉錄-翻譯反饋環組成。在核心環中，生物鐘CLOCK 蛋白和BMAL1 蛋白[brain and muscle ARNT（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator） like protein 1]形成異二聚體，與E-box 增強子元件結合后激活靶基因轉錄。在靶基因中有“陰性”因子隱色素（cryptochrome，Cry）和period（Per），它們可以作為自身表達的抑制劑。在一天的過程中，PER 和CRY蛋白翻譯和二聚化后，在細胞質中積聚后被酪蛋白激酶Ⅰ（casein kinase Ⅰ，CK Ⅰ）和糖原合酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK3）磷酸化，隨后以磷酸化調節的方式轉運至細胞核，易位到細胞核中，與CLOCKBMAL1 復合物相互作用，從而抑制其復合物的轉錄活性。Per和Cry轉錄物減少，隨后合成的PER 和CRY 蛋白減少[46]，構成了自身的負反饋回路。在晝夜節律周期結束時，PER 和CRY 蛋白以CK Ⅰ依賴的方式降解，釋放轉錄抑制，并允許下一個循環開始[47]。

在視交叉上核和海馬中，VA 和RA 作為影響大腦節律的介質，控制生物鐘基因的表達，可能由此影響著胚胎的神經系統發育。Navigatore-Fonzo 等[48]將實驗組（VAD大鼠）與對照組（正常大鼠）一同置于24 h 恒定黑暗的條件下，發現了大鼠海馬中時鐘基因（Per2、Cry1和Cry2等）的內源性晝夜節律模式。該研究觀察到VAD 大鼠的海馬區時鐘基因（Per2、Cry1和Cry2等）的mRNA修飾呈現出晝夜節律后，繼而尋找到Per2基因翻譯位點上游2 000 bp 內存在一個RARE 和一個RXRE 位點，而在Cry1和Cry2基因調控區分別發現了3 個和2 個RXRE元件。有研究[49]已發現，大量構成蛋白質超家族、可作為配體誘導的轉錄因子的核受體具有晝夜節律振蕩，其中包括VA 相關的RARα 與RARγ。

5 結語

妊娠期VAD 以往在產科臨床上沒有受到充分關注。妊娠期是對VAD 易感的階段，妊娠期VAD 對子代神經發育有不良影響，且有多種影響機制。因此，應重視孕期VAD 的問題，注重孕期VAD 的健康宣教，進一步促進優生優育。

參·考·文·獻

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