乳腺癌脊柱轉移患者預后預測模型的構建

何 沁，張偉濱，沈宇輝

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院骨科，上海200025

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在病程中常發(fā)生遠處轉移，極大影響了患者的生存質量以及預后情況；在人體系統(tǒng)中，骨骼系統(tǒng)最易受累，而脊柱是最多發(fā)的骨轉移部位[1]。乳腺癌脊柱轉移會導致脊柱力學不穩(wěn)定和脊髓神經受壓，從而引發(fā)疼痛和感覺運動功能障礙，需要科學、及時的治療?，F(xiàn)有的乳腺癌脊柱轉移治療策略主要分為手術與非手術2 種，其中手術介入能夠快速有效地解除局部疼痛、恢復脊柱穩(wěn)定和神經功能。然而，考慮到手術的高風險性，并不是所有患者都適合進行手術治療。為保證手術回報遠大于其帶來的風險和創(chuàng)傷就需要全面嚴謹?shù)男g前評估，而評估患者的生存預后是最基本，同時也是最關鍵的一步。

目前臨床中主要依靠現(xiàn)有的脊柱轉移瘤評分系統(tǒng)進行預后判斷，以廣泛應用的Tokuhashi 評分[2]為例，其從患者一般情況、脊柱外骨轉移、脊柱骨轉移、內臟轉移、原發(fā)腫瘤類型以及脊髓癱瘓共6 個方面完成評估。然而，相關文獻[3]表明，Tokuhashi 評分就乳腺癌脊柱轉移患者的生存預測準確性差強人意，臨床應用價值存疑；分析其原因，Tokuhashi 評分設計初衷為適用于多種原發(fā)腫瘤的脊柱轉移患者，其僅考慮了原發(fā)腫瘤類型與生存的關系，而忽略了不同原發(fā)腫瘤的疾病特征與生物表型對預后的潛在影響。近年有研究[4]提出，不同激素受體表達的乳腺癌脊柱轉移患者預后存在顯著差異。綜上考慮，對于乳腺癌脊柱轉移患者，從原發(fā)灶特征與轉移灶特征兩方面建立特異的生存預測評分是大勢所趨。

本研究回顧性分析乳腺癌脊柱轉移患者的臨床特征及生存情況，旨在探究脊柱轉移后患者預后的影響因素，并構建相應的預后預測模型。

1 對象與方法

1.1 病例選擇

選取2008 年1 月—2016 年1 月上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院收治的乳腺癌脊柱轉移患者共160 例。本研究經上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會審核批準（倫理號RUIJIN2017NO173），并取得所有研究對象的知情同意書。

病例納入標準：①患者為女性。②患者經組織病理學診斷為乳腺癌。③患者經組織病理學或CT、磁共振、骨掃描等影像學檢查診斷為脊柱轉移瘤。④患者隨訪時間至少為36 個月（以確診乳腺癌脊柱轉移為隨訪起始）。排除標準：①患者除乳腺癌以外還患有其他原發(fā)惡性腫瘤。② 患者未進行標準、科學的乳腺癌診治。③患者失隨訪。

1.2 研究內容

回顧性收集患者的基本信息、疾病特征以及隨訪情況（隨訪間隔為3 個月，末次隨訪為2019 年1 月），包括患者年齡、一般情況、脊髓癱瘓情況、乳腺癌TNM 分期、腫瘤病理分級、激素受體表達情況、腫瘤標志物水平、骨轉移灶分布、骨轉移灶數(shù)量、脊柱轉移間期、內臟轉移情況、脊柱轉移治療情況、脊柱轉移后總生存期等。就患者各臨床特征對脊柱轉移后總生存期的影響進行單因素和多因素生存分析，探究獨立預后影響因素，并依據各因素回歸系數(shù)的比值完成預后預測模型的構建。本研究中，應用卡氏評分（Karnofsky performance score，KPS）與Frankel分級評估患者一般情況和脊髓損傷情況。激素受體包括雌激素受體和孕激素受體，雌激素受體、孕激素受體陽性定義為免疫組織化學檢測中≥1%的細胞核染色陽性，而雌激素受體陽性和（或）孕激素受體陽性定義為激素受體陽性。選取乳腺癌診療中常用的血清腫瘤標志物，包括糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），并依據國際臨床應用標準，以CA15-3 ≤25 U/mL、CA125 ≤35 U/mL、CEA ≤5 ng/mL 為正常范圍。確診乳腺癌至確診脊柱轉移的時間間隔為脊柱轉移間期。確診乳腺癌脊柱轉移至患者死亡或末次隨訪日期的時間間隔為脊柱轉移后總生存期。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計學處理。本研究中，將末次隨訪時存活的患者定義為刪失，應用Kaplan-Meier 法分析患者的預后情況。依次采用Log-rank 檢驗（單因素分析）和Cox 比例風險回歸模型法（多因素分析）分析患者臨床特征與脊柱轉移后總生存期的關系，并探究獨立預后影響因素。依據Cox 分析中各預后影響因素的回歸系數(shù)，定義最小回歸系數(shù)對應影響因素的分值為1，并以最小回歸系數(shù)為除數(shù)對其余回歸系數(shù)進行取整，進而得出其余影響因素的具體分值。計算每位患者的預后評分總值并繪制各總分值的Kaplan-Meier 生存曲線，按照預后的差異合并歸類，最終完成預后預測模型的構建。以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者情況

本研究中，160 例乳腺癌脊柱轉移患者平均年齡56.8 歲 （范圍22 ～82 歲），中位隨訪時間40（24，55）個月。至末次隨訪日期，共有61 例患者仍存活，99 例患者已死亡，患者中位脊柱轉移后總生存期為47 個月（95%CI37.9 ～56.1 個月）。

2.2 獨立預后影響因素

就患者臨床特征對脊柱轉移后總生存期的影響進行單因素分析，結果如表1 所示，患者一般情況、脊髓癱瘓情況、激素受體表達情況、內臟轉移情況、血清CA15-3水平、血清CA125 水平對患者預后存在顯著影響（均P＜0.05）。在進行多因素分析之前，先完成共線性診斷，結果顯示，上述6 項影響因素的容忍度均大于0.1，方差擴大因子均小于10，證明不存在顯著共線性問題[5]，可納入Cox 比例風險回歸模型分析。

表1 乳腺癌脊柱轉移患者預后影響因素的單因素分析Tab 1 Univariate analysis of prognostic factors for breast cancer patients with spinal metastasis

多因素分析結果如表2 所示，患者一般情況、激素受體表達情況、內臟轉移情況、血清CA125 水平為乳腺癌脊柱轉移患者的獨立預后影響因素（均P＜0.05），而脊髓癱瘓情況（P=0.139）和血清CA15-3 水平（P=0.611）對脊柱轉移后總生存期的影響不具有統(tǒng)計學意義。

2.3 預后預測模型

納入多因素分析證實的4 項獨立預后影響因素為預測模型評分項目，包括患者一般情況、激素受體表達情況、內臟轉移情況、血清CA125 水平，而各評分項目的分值由Cox 比例風險回歸模型中各因素的回歸系數(shù)比值決定。激素受體表達情況的回歸系數(shù)最小，為0.897，以此作為除數(shù)，對其余3 項因素的回歸系數(shù)進行取整，得出各因素的分值：KPS 評分＞70%為0 分，50%～70%為1分，＜50%為2 分；激素受體表達陽性為0 分，陰性為1分；內臟轉移陰性為0 分，陽性為2 分；血清CA125 水平≤35 U/mL 為0 分，＞35 U/mL 為1 分。計算患者4 項評分項目的總分，范圍0 ～6 分，不同總分患者的Kaplan-Meier 生存曲線如圖1 所示。整合歸納生存曲線分布相近的總分值，如表3 所示將患者分為低危組、中危組、高危組，3 組分值分別為0 ～1 分、2 ～4 分、5 ～6 分。低危組、中危組、高危組病例數(shù)分別為23 例、95 例、42 例， 3 組患者5 年生存率分別為100.0%、40.5%、3.2%。3 組患者的Kaplan-Meier 生存曲線如圖2 所示，組間脊柱轉移后總生存期差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。計算預后預測模型的Harrell C 值為0.748，提示該評分能夠有效區(qū)分不同預后的患者。

表3 乳腺癌脊柱轉移患者的預后預測模型分組Tab 3 Overall survival of breast cancer patients with spinal metastasis by prognostic algorithm

圖1 不同總分值乳腺癌脊柱轉移患者的Kaplan-Meier 生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of the breast cancer patients with spinal metastasis with different total scores

3 討論

近年來，隨著乳腺癌治療技術的快速發(fā)展，包括內分泌治療、分子靶向治療、免疫治療等，乳腺癌患者的預后不斷改善，然而脊柱轉移的發(fā)生率也逐步上升。乳腺癌脊柱轉移灶多為溶骨性骨質破壞，常引發(fā)局部疼痛、感覺運動障礙等臨床癥狀，極大影響了患者生存質量與預后情況；乳腺癌骨轉移往往需要及時的治療，而手術能夠快速恢復脊柱穩(wěn)定性、解除脊髓神經壓迫，是當下主流的治療策略?？紤]到手術的高風險性和并發(fā)癥，全面科學的術前評估尤為關鍵。Paton 等[6]和Laufer 等[7]均提出，良好的預后情況是手術治療的基本條件。目前，已經建立了多種脊柱轉移瘤生存預測評分，包括Tokuhashi 評分[2]、Tomita 評分[8]、Bauer 評分[9]等，但相關文獻證明這些評分的準確性偏低。分析原因：Tokuhashi 等[10]認為，應綜合考慮原發(fā)灶與轉移灶兩方面對患者預后的影響，針對不同的原發(fā)腫瘤提出不同的預后評分。因此，本研究旨在通過探究乳腺癌脊柱轉移患者的預后影響因素，從而構建其特異的生存預測模型。

圖2 不同風險組乳腺癌脊柱轉移患者的Kaplan-Meier 生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier survival curves of the breast cancer patients with spinal metastasis in different risk groups

本研究結果顯示，患者一般情況、激素受體表達情況、內臟轉移情況、血清CA125 水平為乳腺癌脊柱轉移患者的獨立預后影響因素。Tabouret 等[11]和Wibmer 等[12]的研究也證實，一般情況良好且無重要內臟受累的脊柱轉移瘤患者的抵抗力和治療耐受性較好，生存期較長。激素受體包括雌激素受體與孕激素受體，Sciubba 等[13]進行的meta 分析提示激素受體表達陰性與預后不佳緊密相關，與本研究結論一致。在乳腺癌的診療中，激素受體作為內分泌治療的靶點起到了重要作用。對于激素受體陽性的患者，可以使用他莫昔芬、芳香化酶抑制劑阻斷受體激活以及下游信號通路，抑制腫瘤的原位生長和遠處轉移。此外，激素受體表達水平越高，內分泌治療的效果越好，體內腫瘤負荷越低，患者生存期隨之延長[14]。CA125 作為一類廣譜腫瘤標志物，與CA15-3 和CEA 共同被用于乳腺癌的診療，其血清濃度變化可提示腫瘤的進展與復發(fā)。有學者[15]發(fā)現(xiàn)CA125 能夠促進免疫細胞凋亡以及下調免疫識別，從而參與腫瘤的早期發(fā)病與遠處轉移。血清CA125水平異常升高反映機體內腫瘤細胞增殖活躍，不利于患者的長期生存。值得注意的是，本研究多因素分析結果顯示，骨轉移灶特征與患者預后無顯著關系；然而Parkes等[16]認為，多個骨轉移病灶、中軸骨與四肢骨同時發(fā)生腫瘤侵犯均提示生存期縮短，因此關于骨轉移灶特征與患者預后的關系還需要進行后續(xù)的研究驗證。

本研究完成了乳腺癌脊柱轉移患者脊柱轉移后預后預測模型的構建，按生存期長短將患者依次分為低危組（0 ～1 分）、中危組（2 ～4 分）、高危組（5 ～6 分）。模型的Harrell C 值為0.748，預測效價高，能夠較準確地區(qū)分預后差異，幫助臨床醫(yī)師制定個體化治療策略。對于癥狀明顯的低危組患者，其預計生存期長，一旦脊柱穩(wěn)定性受損、脊髓神經壓迫顯著，在排除其余手術禁忌證的情況下，可積極進行手術治療從而達到徹底的腫瘤切除和牢固的脊柱固定。對于癥狀明顯的中危組患者，其預計生存期一般，開放手術的選擇應格外謹慎，推薦選擇安全快速的脊柱微創(chuàng)手術緩解癥狀，如經皮椎體成形術、經皮椎弓根螺釘固定術等[17]。此外，隨著介入技術的發(fā)展，各類消融術逐漸成熟，也為治療策略提供了一種可能性[18]。對于癥狀明顯的高危組患者，其預計生存期短，往往不適合進行手術，推薦進行保守支持治療減輕疼痛和改善神經功能，提升患者的生活質量?，F(xiàn)常用的藥物包括骨吸收抑制劑、消炎鎮(zhèn)痛藥、神經營養(yǎng)藥等，同時局部理療和支撐護具也具有較好的療效。

綜上所述，本研究證實患者一般情況、激素受體表達情況、內臟轉移情況、血清CA125 水平為乳腺癌脊柱轉移患者脊柱轉移后總生存期的影響因素，其構成的預后預測模型能夠較準確地預測此類患者的預后，有助于制定科學的治療策略。

參·考·文·獻

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