肥胖與高尿酸血癥相關性及肥胖合并高尿酸血癥的外科治療進展

伊爾潘江·庫爾班 買買提·依斯熱依力 艾克拜爾·艾力

隨著人們生活方式及飲食結構改變，我國肥胖癥和高尿酸血癥(hyperuricemia，

基金項目：新疆維吾爾自治區引進高層次人才天池百人計劃資助項目(201939)

作者單位：830054 烏魯木齊，新疆醫科大學研究生學院(伊爾潘江·庫爾班、艾克拜爾·艾力)；新疆維吾爾自治區人民醫院普外微創研究所/微創、疝和腹壁外科(買買提·依斯熱依力、艾克拜爾·艾力)

通信作者:艾克拜爾·艾力，Email:1004784033@qq.com

HUA)的患病率逐年增高，且呈現年輕化趨勢。截至到2014年，全球成年人當中，肥胖人群在男女中的比例分別為15%、11%，并且預計2030年前全球肥胖人群總數將上升至5.73億[1]。近年來,我國肥胖患病率亦逐漸上升，目前已超過29%[2]。肥胖及其導致的2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、脂肪肝、多囊卵巢綜合征等疾病對人們的身心健康和生活質量產生了嚴重的影響[3]。HUA是指尿酸(uric acid,UA)產生增多或排泄減少引起的以血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平升高為主的代謝性疾病。HUA的診斷標準為：在正常嘌呤飲食狀態下，男性血清尿酸≥420 μmol/L，女性血清尿酸≥360 μmol/L[4]。流行病學調查顯示，我國HUA的患病率為8.4%，其中男性9.2%～10.6%，女性6.5%～7.5%，并且其有逐年上升的趨勢[5]。肥胖癥往往合并血尿酸水平增高，肥胖人群中HUA的發病率更高[6]。減重手術因其長期有效的減重、對代謝綜合征的療效,以及對肥胖病人生活質量的改善等優勢,越來越受到歡迎。

一、.肥胖與HUA互為因果

1.肥胖病人尿酸的合成增加：有研究發現，肥胖癥是HUA獨立的危險因素[7]。肥胖體質攝入的熱量過多，從而為嘌呤合成提供足夠的能量，導致尿酸合成增加[7]；肥胖病人內臟脂肪面積相對較大，而內臟脂肪具有較強的脂肪生成及脂解作用，內臟脂肪過多的累積使流入門脈系統和肝臟的游離脂肪酸含量增加，進而刺激脂肪酸合成，伴隨氧化型輔酶Ⅱ-還原型輔酶Ⅱ(NADP-NADPH)介導的5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸(PRPP)進行的從頭合成途徑功能亢進，促使尿酸的產生增加[8]。

2.肥胖人群尿酸排泄減少：胰島素抵抗是腎臟血尿酸排泄減少的主要原因之一。有研究表明，肥胖癥可導致胰島素抵抗，胰島素抵抗會提高腎臟近曲小管細胞表面的Na+-H+泵活性，進而增強尿液的重吸收作用，并且同時可導致水鈉潴留和尿液酸化[9]。尿液酸化可通過尿酸-陰離子交換體將更多的有機酸陰離子轉運至腎小管，同時再將尿酸轉運回腎小管上皮細胞，從而提高尿酸重吸收水平、降低排泄。除此之外，也有研究者提出：內臟脂肪成分具有代謝活性,它調節許多脂肪細胞因子,如瘦素和脂聯素等,這些細胞因子與胰島素抵抗水平密切相關[10]。而胰島素抵抗或高胰島素血癥會增加腎小管對UA和鈉的再吸收,從而減少尿中 UA 的排泄、導致HUA的發生[11-12]。

圖1 肥胖與高尿酸血癥之間的相互作用機制

3.尿酸可直接作用于脂肪細胞，從而引起脂肪細胞炎癥反應的發生：尿酸鹽陰離子轉運體-1(urate anion transporter-1，URAT-l)是尿酸進入細胞內的轉運體，其不僅在腎小管和血管內皮細胞中表達，而且在脂肪細胞中也有較高的表達。或許是因為URAT-l在脂肪細胞中的表達，尿酸能進入脂肪細胞內，從而導致脂肪細胞功能障礙，增強脂肪組織的脂解作用與細胞因子的分泌，脂聯素分泌減少導致胰島素敏感性的降低[10]。巨噬細胞浸潤，促進炎癥反應發生。盡管尿酸本身可作為一種抗氧化劑，但其在肥胖狀態下則可以轉變為促氧化劑，并且參與了脂肪細胞的氧化應激反應(oxidative stress，OS)。脂肪細胞中的OS是肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的主要原因，因此HUA誘導的脂肪細胞中的OS在肥胖發生發展中可能有著一定的作用[7]。此外，脂代謝紊亂與尿酸代謝兩者之間可能存在一定的關聯性。體內UA水平升高可導致脂蛋白酶活性下降，影響脂質代謝，進而調節脂肪細胞因子的合成，從而影響脂肪細胞分布，使得體態發生改變，隨之帶來高血壓、2型糖尿病等相關合并癥的發生。見圖1。

二、黃嘌呤氧化酶活性在肥胖人群血尿酸水平中的作用

黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)將體內黃嘌呤和次黃嘌呤氧化后生成尿酸，尿酸產生過多、腎臟尿酸排泄障礙或這兩個因素的綜合作用將導致高尿酸血癥的發生[13]。有研究表明，有多種因素可以調節XO活性，包括白細胞介素6(interleukin 6，IL6)、和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等[14]。也有學者認為，瘦素、甘油三酯與XO活性有關。目前，一些炎癥生物標志物與XO活性之間的獨立關系的結果并不一致。眾所周知，氧化應激和炎癥的增加是肥胖狀態主要特征，從而導致肥胖相關疾病[15-20]。XO是黃嘌呤氧化還原酶(xanthine oxidoreductase，XOD)的一種氧化劑形式，它將嘌呤堿基轉化為尿酸[21]。在正常生理條件下，XO主要以黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase，XDH)的形式存在。在缺氧狀態下，當抗氧化防御系統無法應對自由基生成增加時，氧化應激增加，XOD轉化為XO，這被認為是循環中活性氧自由基釋放的主要來源[22]。這些過程可能解釋了炎癥狀態中XO活性的增加，如肥胖癥病人[23]。最近幾年的相關研究雖然樣本量較小，但都證實了肥胖對XO活性增加的影響[24]。內臟脂肪組織具有明顯的促氧化和促炎作用，因此其抗氧化防御能力較低[25]。有研究報道，XO與猶如超氧化物歧化酶一類的抗氧化防御酶之間存在反向關聯，這亦進一步驗證了肥胖人群中XO活性增加的學說[26]。肥胖人群中XO活性的增加可導致血尿酸水平升高，這會引發肥胖易合并HUA這一現象。

三、肥胖合并高尿酸血癥的外科治療

肥胖病人為了避免或治療其合并癥，采取了多種措施。傳統的飲食控制和運動、甚至藥物保守治療，并不能有效地將體重降低到理想狀態，尤其是病態肥胖[27]。減重手術因長期有效的減重,對代謝綜合征的療效,以及對肥胖病人生活質量的改善等優勢,越來越受到歡迎[28]。腹腔鏡袖狀胃切除術(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)操作簡便、生理結構破壞少、安全性高，療效明顯，是減重外科最常用的手術方式。LSG除了能夠有效改善肥胖癥及其相關并發癥如糖尿病、高血壓病、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等外[29]，還能改善HUA和痛風癥狀。有學者對接受了代謝手術治療的肥胖合并HUA病人進行了回顧性研究，結果發現，23.8%的病人在術前12個月內出現過痛風癥狀，術后1個月和13個月的發作人數分別下降至17.5%和8.0%，此時病人的平均SUA水平也較術前明顯下降。減重代謝手術除對肥胖病人起到一定的減重作用外，對合并HUA病人痛風癥狀的改善效果亦很明顯。還有一項針對接受代謝手術治療的肥胖病人進行的調查研究發現，相較于單純肥胖癥病人，術前合并有HUA的肥胖癥病人術后6個月的平均SUA水平下降更為明顯，且此降幅為18%，該研究認為這與甘油三酯水平的下降密切相關[30]。