結締組織病相關肺間質病變患者血清KL-6水平變化及臨床意義

王田玲 崔佳佳 李慧

[摘要] 目的 探究結締組織病相關肺間質病變（CTD-ILD）患者血清涎液化糖鏈抗原（KL-6）水平變化及臨床意義。 方法 選擇2018年5月—2019年10月江蘇省連云港第二人民醫院（以下簡稱“我院”）診治的80例CTD-ILD患者為CTD-ILD組，選擇同期在我院治療的69例CTD未合并ILD患者為CTD-NILD組。根據高分辨率CT結果將CTD-ILD組患者進一步劃分為尋常型間質性肺炎（UIP）組20例、非特異性間質性肺炎（NSIP）組46例和未定型組14例，比較各組的血清KL-6水平。Pearson法分析血清KL-6與肺功能指標的相關性，受試者工作特征曲線（ROC）分析血清KL-6水平對CTD-ILD的診斷價值。 結果 CTD-ILD組血清KL-6水平高于CTD-NILD組;而最大攝氧量（VO2max）、肺彌散容量（DLco/SB）和每單位肺容積時的肺彌散量（DLco/VA）均低于CTD-NILD組（均P < 0.05）。UIP組血清KL-6水平高于NSIP組和未定型組，NSIP組血清KL-6水平高于未定型組（均P < 0.05）。血清KL-6水平與VO2max、DLco/SB和DLco/VA均呈負相關（r = -0.777、-0.711、-0.553，P < 0.05）。ROC曲線顯示血清KL-6截斷值為384.68 U/mL時，曲線下面積為0.832（95%CI：0.767～0.897），敏感度、特異性分別為0.81、0.87。 結論 CTD-ILD患者血清KL-6水平異常升高，而肺功能明顯下降，并且肺功能降低與血清KL-6水平升密切相關。

[關鍵詞] 結締組織病相關肺間質病變;涎液化糖鏈抗原;肺功能;高分辨率CT

[中圖分類號] R593.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（a）-0091-05

Changes of serum KL-6 level in patients with connective tissue disease associated interstitial lung disease and its clinical significance

WANG Tianling? ?CUI Jiajia? ?LI Hui

Department of Rheumatology Immunology， the Second People′s Hospital of Lianyungang， Jiangsu Province， Lianyungang? ?222000， China

[Abstract] Objective To investigate the changes of serum krebsvon den lungen-6 （KL-6） level in patients with connective tissue disease associated interstitial lung disease （CTD-ILD） and its clinical significance. Methods From May 2018 to October 2019， 80 cases with CTD-ILD treated in the Second People′s Hospital of Lianyungang of Jiangsu Province （“our hospital” for short） were selected as the CTD-ILD group， and 69 cases with CTD without ILD treated in our hospital during the same period were selected as the CTD-NILD group. Patients in the CTD-ILD group were further divided into usual interstitial pneumonia （UIP） group with 20 cases， nonspecific interstitial pneumonia （NSIP） group with 46 cases and undefined group with 14 cases according to high resolution CT result， and serum KL-6 level of each groups were compared. The correlation between serum KL-6 and lung function index was analyzed by Pearson method， and the diagnostic value of serum KL-6 level in CTD-ILD was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve. Results The serum KL-6 level of the CTD-ILD group was higher than that of the CTD-NILD group， while maximum oxygen uptake （VO2max）， lung diffusion capacity （DLco/SB） and lung dispersion per unit lung volume （DLco/VA） were lower than those of the CTD-NILD group （all P < 0.05）. Serum KL-6 level in UIP group was higher than that in NSIP group and undefined group， and serum KL-6 level in NSIP group was higher than that in undefined group （all P < 0.05）. Serum KL-6 level was negatively correlated with VO2max， DLco/SB and DLco/VA （r = -0.777， -0.711， -0.553， P < 0.05）. ROC curve showed that the when cut-off value of serum KL-6 was 384.68 U/mL， the area under the curve was 0.832 （95%CI： 0.767-0.897）， and the sensitivity and specificity were 0.81 and 0.87， respectively. Conclusion Serum KL-6 level in CTD-ILD patients is elevated abnormally， while lung function decreased significantly. The reduced lung function is closely related to the elevation of serum KL-6 level.

[Key words] Connective tissue disease associated interstitial lung disease; Krebsvon den lungen-6; Lung function; High resolution CT

結締組織病（CTD）是由自身免疫機能異常導致的組織器官損傷性疾病，可累及多種器官和系統[1]。肺間質中有豐富的血管和膠原蛋白纖維，是CTD最常受累的器官之一[2]。而肺間質病變（ILD）是CTD患者常見的并發癥之一，也是CTD患者肺部受累的主要臨床表現[3]。ILD的發生會對CTD患者的肺功能造成影響，嚴重時會引起患者肺部功能障礙和呼吸衰竭，從而導致患者死亡，是CTD患者死亡的主要風險因素[4]。在ILD發生早期給予免疫抑制劑治療能夠有效抑制ILD發展至肺纖維化，從而改善患者預后[5]。因此早期預測CTD患者ILD的發生對改善預后、提高患者生存率具有重要價值。涎液化糖鏈抗原（KL-6）屬于黏蛋白家族成員，是一種大分子糖蛋白，主要表達于Ⅱ型肺泡上皮細胞，在正常肺組織中表達量極低[6]。在肺癌和肺炎患者中均能夠檢測到KL-6水平升高，并且在肺癌和肺炎的診斷和治療中具有一定臨床意義[7]。本研究通過檢測血清KL-6水平，旨在探討其在CTD-ILD患者中的水平及臨床意義，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月—2019年10月江蘇省連云港第二人民醫院（以下簡稱“我院”）診治的80例CTD-ILD患者為CTD-ILD組。其中男35例，女45例;年齡21～81歲，平均（50.97±12.73）歲;CTD病程0.4～150.3個月，平均（55.93±9.52）個月;類風濕性關節炎21例，系統性硬化癥16例，干燥綜合征23例，多發性關節炎20例。納入標準：①年齡≥18周歲;②符合ILD的診斷標準[8];③類風濕性關節炎符合美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕聯盟關于類風濕性關節炎的診斷標準[9];④系統性硬化癥符合美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕聯盟關于系統性硬化癥的診斷標準[10];⑤干燥綜合征符合美國風濕病學會聯合歐洲抗風濕聯盟關于干燥綜合征的診斷標準[11];⑥多發性關節炎符合中華醫學會神經病學分會發布的多發性關節炎診斷標準[12]。排除標準：①合并存在肺部惡性腫瘤者;②合并存在肺結核、支氣管擴張、支氣管炎和肺栓塞等肺部疾病者;③先天性心臟病者;④妊娠期婦女;⑤全身性感染性疾病者。選擇同期在我院治療的69例CTD未合并ILD患者為CTD-NILD組，其中男30例，女39例;年齡22～78歲，平均（49.05±13.51）歲;CTD病程0.8～146.3個月，平均（53.44±10.23）個月;類風濕性關節炎18例，系統性硬化癥13例，干燥綜合征16例，多發性關節炎22例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者入院后第2天早晨采集空腹靜脈血3 mL，5000 r/min離心20 min，離心半徑11.5 cm。血清KL-6水平檢測采用酶聯免疫吸附試驗，采用KL-6檢測試劑盒（美國TSZ科技有限公司，生產批號：20171201）檢測，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標

肺功能儀（英國BTL科技有限公司，型號：BTL-08SPIRO）檢測患者的運動肺功能指標和靜態肺功能指標，其中運動肺功能指標需要在患者進行癥狀自限性的踏車連續負荷遞增法進行心肺運動測試，最后得到最大攝氧量（VO2max）、最大每分鐘通氣量（VEmax）、呼吸儲備（BR）和呼吸交換率（RER）。靜態肺功能指標包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、深呼氣量（IC）、最大通氣量（MVV）、肺總量（TLC）、殘氣量（RV）、功能殘氣量（FRC）、肺彌散容量（DLco/SB）和每單位肺容積時的肺彌散量（DLco/VA）。采用螺旋CT儀（日本東芝科技股份有限公司，型號：Aquilion）進行高分辨率CT（HRCT）影像學檢查，根據2014年美國胸部科學會擬定的分類標準[13]以及患者的HRCT影像學診斷結果將80例CTD-ILD患者進一步劃分為尋常型間質性肺炎（UIP，20例）、非特異性間質性肺炎（NSIP，46例）及未定型（14例），比較三組患者血清KL-6水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料用例數表示，兩組間比較采用χ2檢驗;采用Pearson法分析血清KL-6與肺功能指標的相關性;受試者工作特征曲線（ROC）對血清KL-6水平的診斷價值進行分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清KL-6水平及運動肺功能指標比較

CTD-ILD組VO2max低于CTD-NILD組，而血清KL-6水平高于CTD-NILD組（均P < 0.05）。兩組VEmax、BRmax和RER比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組靜態肺功能指標比較

CTD-ILD組DLco/SB、DLco/VA低于CTD-NILD組（P < 0.05）。兩組FVC、FEV1/FVC、IC、MVV、TLC、RV和FRC比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 不同HRCT分型CTD-ILD患者血清KL-6水平比較

UIP組血清KL-6水平高于NSIP組和未定型組，NSIP組血清KL-6水平高于未定型組（均P < 0.05）。見表3。

2.4 血清KL-6與肺功能指標的相關性分析

血清KL-6與VO2max、DLco/SB和DLco/VA均呈負相關（r = -0.777、-0.711、-0.553，P < 0.05）;而與VEmax、BRmax、RER、FVC、FEV1/FVC、IC、MVV、TLC、RV和FRC無相關性（P > 0.05）。見圖1。

2.5 血清KL-6對CTD-ILD的診斷價值

血清KL-6截斷值為384.68 U/mL時，曲線下面積為0.832（95%CI：0.767～0.897），敏感度、特異性分別為0.81、0.87，準確性為0.84。見圖2。

3 討論

ILD在臨床上主要表現為肺間質組織的纖維化和炎癥反應，是一種非感染性的慢性炎癥性疾病[14]。ILD發病過程中諸多細胞因子調控肺部組織的損傷和修復過程，進而引起肺泡炎的發生，ILD的不斷惡化逐漸發展成為肺間質彌漫性纖維化[15]。目前HRCT、肺部組織活檢和支氣管檢查是CTD-ILD的主要診斷方法，但是均存在診斷重復性差、檢測設備要求高等缺點，在臨床應用上存在較大的限制性[16]。因此尋找能夠用于鑒定CTD-ILD的血清標志物對于CTD-ILD患者的診斷、治療和預后改善具有重要意義。

KL-6是一種由肺泡上皮細胞產生的大分子糖蛋白，其主要生理功能是能夠促進成纖維細胞的趨化和抗凋亡作用。同時，KL-6能夠影響細胞信號通路的活化，從而干擾細胞的正常生理活動，導致疾病發生。Hayashi等[17]的研究結果顯示KL-6能夠抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）信號通路的活化，促進銀屑病的發生，并且TNF-α抑制劑處理后患者出現一定程度的肺泡損傷。Walsh等[18]的研究發現在特發性肺纖維化患者發病過程中KL-6和趨化因子配體-18（CCL-18）起到一定協同作用，CCL18參與腫瘤生長因子-β（TGF-β）信號通路的活化，KL-6通過活化TGF-β信號通路促進肺纖維化進程。本研究結果顯示，CTD-ILD組血清KL-6水平高于CTD-NILD組（P < 0.05），提示ILD的發生會引起患者體內KL-6的表達明顯上調，并且過量表達的KL-6被分泌至血液當中，導致血清KL-6水平升高。CTD發生ILD過程的主要病理特征是肺間質的纖維化，已有的研究報道顯示[19]，KL-6能夠促進肺纖維化的形成，因此在CTD-ILD患者中血清KL-6水平升高會促進肺纖維化的形成，進而促進ILD的發展和惡化。本研究結果顯示，CTD-ILD組VO2max、DLco/SB和DLco/VA低于CTD-NILD組（均P < 0.05），并且血清KL-6水平與VO2max、DLco/SB和DLco/VA均呈負相關，提示ILD的發生會引起CTD患者肺功能，尤其是肺彌散功能的急劇下降，并且KL-6水平升高與患者肺功能下降存在相關性。CTD發生ILD過程中會出現嚴重的肺間質纖維化，肺間質纖維化的發生引起肺部組織細胞壞死以及肺泡的氧運輸功能下降，最終導致患者肺功能下降。對KL-6與肺功能的關系進行分析：①可能是由于在CTD患者中血清KL-6水平升高一方面會抑制TNF-α信號通路的活化，導致肺泡細胞的自我更新能力和代謝功能下降，使得肺泡細胞容易發生損傷而引起肺功能的廣泛下降;②另一方面KL-6水平的升高能夠活化TGF-β信號通路，從而抑制胞外基質的降解并促進胞外基質的過度合成，導致肺部纖維化的發生，也對肺功能造成嚴重影響，造成肺功能嚴重下降[20]。進一步結果顯示，不同HRCT分型CTD-ILD患者的血清KL-6水平比較，差異有統計學意義（P < 0.05），其中UIP組血清KL-6水平高于NSIP組和未定型組，NSIP組血清KL-6水平高于未定型組（均P < 0.05）。提示血清KL-6水平與CTD-ILD的HRCT分型存在一定相關性，臨床上檢測血清KL-6水平可能可以作為HRCT分型的輔助性依據，提高CTD-ILD的HRCT分型的準確性，對于KL-6與CTD-ILD的HRCT分型之間的聯系需要進一步深入探究。進一步結果顯示血清KL-6在CTD-ILD患者的診斷具有較高的敏感度、特異性和準確性，提示早期檢測CTD患者血清KL-6水平，可以作為臨床預測ILD發生風險的重要生化指標。

綜上所述，血清KL-6水平升高與CTD-ILD患者肺功能下降密切相關，早期檢測CTD患者血清KL-6水平有助于預測CTD患者ILD發生風險，在CTD-ILD的臨床治療和診斷中具有一定臨床價值。

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（收稿日期：2020-03-05）