骨代謝標志物及其在骨質疏松診斷中的應用進展

李雅群 侯林 王春曉 譚江威

[摘要] 骨代謝標志物可即時反映機體骨組織新陳代謝情況，將其與骨密度檢查相結合，有利于代謝性骨病的臨床診斷及治療效果評估，實現個體化精準治療。本文就骨代謝標志物的研究現狀及進展進行綜述，為骨質疏松臨床干預提供新思路。

[關鍵詞] 骨質疏松癥;骨代謝標志物;骨質疏松骨折;研究進展

[中圖分類號] R681? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（a）-0044-04

Bone metabolism markers and the progress when using them in the diagnosis of osteoporosis

LI Yaqun1? ?HOU Lin2? ?WANG Chunxiao1? ?TAN Jiangwei1

1.Department of Spine Surgery， Yantai Affiliated Hospital of Binzhou Medical College， Shandong Province， Yantai? ?264100， China; 2.College of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan， 250355， China

[Abstract] Bone metabolism markers can immediately reflect the metabolism of bone tissue in the body， combine these with bone mineral density， it is beneficial to the clinical diagnosis and therapeutic effect evaluation of metabolic bone disease， and realize the individualized precision therapy. In this paper， the research status and progress of bone metabolism markers are reviewed. It provides a new idea for clinical intervention of osteoporosis.

[Key words] Osteoporosis; Bone metabolism marker; Osteoporotic fracture; Research progress

骨質疏松癥是多原因誘發的全身性骨骼系統退化的代謝性骨病變，以骨量減少、骨密度降低、骨組織微結構破壞為主要特征[1-2]。多發于老年人群，具有高致殘率和致死率，且治療費用昂貴，給個人和社會帶來沉重負擔，已成為重大公共衛生問題[3-4]。從血液、尿液中檢出的反映骨代謝產物及相關激素統稱為骨代謝標志物，可即時反映骨轉換及代謝情況，彌補單獨骨密度診斷的臨床缺陷，協助醫生快速判斷患者骨質疏松程度，為其早期預防及治療提供可靠依據。本文就骨代謝標志物在骨質疏松癥診斷及治療中的積極作用，對目前臨床常見的骨代謝指標進行簡要概述。

1 骨代謝標志物

1.1 骨堿性磷酸酶

骨堿性磷酸酶是成骨細胞增殖初期的特征性分泌產物，約占血清總堿性磷酸酶的50%。在骨形成過程中，通過控制無機磷酸鹽水解及焦磷酸鹽釋放的磷酸量，使有效磷酸濃度增加，為骨礦化沉積提供堿性環境，增加骨鹽量和骨活性。其表達量與成骨細胞數量、分化狀態成顯著性相關，可特定反映成骨細胞活性和骨合成情況，是成骨細胞表型標志物[5]。半衰期長，穩定性好，目前臨床多采用酶聯免疫分析法對其含量進行測定。謝作棒等[6]發現血清總堿性磷酸酶含量升高可大大增加脆性骨折的發生風險。Atalay等[7]發現血漿骨堿性磷酸酶與錐體骨密度值呈負相關，可反映骨質疏松和骨折發生風險。值得注意的是，采用骨堿性磷酸酶定量測定和動態觀察指標評估患者骨代謝情況時，需排除肝臟相關疾病，避免肝臟堿性磷酸酶交叉反應的影響[8]。

1.2骨鈣素蛋白

骨鈣素蛋白是骨骼組織中非膠原骨基質蛋白的主要成分，屬于維生素K依賴性鈣結合蛋白。骨鈣素在人體內以兩種方式存在，一部分沉積于骨組織間質中，與骨鹽特異性結合礦化成骨，間接反映機體骨密度情況;另一部分進入血液循環，其濃度與組織形態學測量的骨形成指標存在顯著相關性，可特異性反映“母體”成骨細胞活性及機體骨代謝的總體水平。其濃度升高時，骨形成速率加快，多見于兒童生長發育期、骨折、高轉換骨質疏松癥患者等。濃度降低多見于腎上腺皮質功能亢進癥、糖尿病、長期大劑量使用糖皮質激素患者，因此臨床常以骨鈣素水平反映成骨功能變化[9]。Vs等[10]發現血清骨鈣素水平與骨密度成負相關，可較好地評估患者骨量減少及骨質疏松情況，及時準確預測骨折發生風險。

1.3 Ⅰ型前膠原氨基端前肽、Ⅰ型前膠原羧基端前肽和Ⅰ型膠原羧基末端肽

Ⅰ型膠原衍生于Ⅰ型前膠原，是礦化骨中唯一膠原類型，占骨有機質成分90%以上。Ⅰ型前膠原氨基端前肽是成骨細胞釋放的前膠原纖維去除下來的氨基端細胞外分解產物，可特異性反映骨形成，與骨密度呈顯著正相關，在血液中可穩定存在，不受患者飲食及體內激素水平影響，是國際骨健康聯盟認定的骨形成參考指標[11]。目前常作為診斷骨質疏松癥的敏感性指標，用于骨折預測，骨質疏松診療及抗骨質疏松藥物藥效觀察[12]。周立義[13]對60例絕經后骨質疏松患者骨代謝生化指標與腰椎骨折的相關性分析發現，Ⅰ型前膠原氨基端前肽與絕經后骨質疏松性腰椎骨折呈顯著相關，對骨質疏松腰椎骨折的臨床防治具有較高的指導價值。Ⅰ型前膠原羧基端前肽是Ⅰ型膠原成熟過程中形成的斷裂片段，可特定反映骨細胞活力和骨形率。Ⅰ型膠原羧基末端肽是所有組織中Ⅰ型膠原所共有的，結構特殊，可特異性反應Ⅰ型膠原分解及骨轉化情況，且代謝產物腎臟降解率低，檢測結果準確性高。國際骨健康聯盟、實驗醫學聯合會和國際臨床化學共同認定Ⅰ型膠原羧基末端肽是評估骨吸收最有效參考指標[14]。Chopin等[9]等發現絕經后骨質疏松女性血清Ⅰ型膠原羧基末端肽高表達與橈骨遠端骨丟失量密切相關，可間接反映患者骨折情況。Bouzid等[15]研究發現絕經后骨質疏松患者血清Ⅰ型膠原羧基末端肽對骨折發生率敏感性高，當患者血清中Ⅰ型膠原羧基末端肽含量為0.55 pg/mL時，可為預測骨折發生風險的臨界值。

1.4 骨保護素（osteoprotegerin，OPG）

骨保護素首次發現于大鼠小腸表達序列標簽cDNA克隆計劃，屬于腫瘤壞死因子（TNF）超受體家族的可溶性糖蛋白，通過骨保護素/核因子（NF）κB受體活化因子（RANK）/NF-κB受體活化因子配體（RANKL）信號傳導通路參與維持骨吸收和骨形成的動態平衡，特異性抑制破骨細胞分化，增加骨密度，維持機體骨量[16-18]。NF-κB受體活化因子配體與1型跨膜蛋白（RANK）在破骨細胞前體及樹突狀細胞中結合，誘導TNF受體相關因子與核因子κB受體活化因子在特定位點結合，激活NF-κB與胞外細胞調控酶途徑、P38途徑、C-Jun氨基末端激酶途徑、絲氨酸與蘇氨酸蛋白激酶途徑，進而促進破骨細胞生成分化以及骨的重吸收[19-20]。并在骨質疏松癥早期，破壞對RANKL抑制作用的自身抗體[21]。其高敏感性和特異性，有望成為絕經后骨質疏松癥預測的新型標志物[22]。Liu等[23]研究發現，破骨細胞的分化方向與RANKL/OPG表達比率顯著相關，顯示骨保護素在骨代謝調節、預防骨關節侵蝕預防及骨質疏松癥防治方面有積極的作用。Liu等[24]發現骨保護素在維持骨量中起到顯著作用，骨保護素過表達小鼠出現破骨細胞數量減少和骨硬化現象，顯示骨保護素缺乏可誘發骨質疏松癥狀發生。杜春瑩等[25]發現雌激素對骨吸收有抑制作用，絕經后女性骨質疏松患者卵巢功能下降，雌激素分泌減少，間接造成骨吸收率增高，成骨細胞活性增加，骨形成標志物骨保護素表達量升高。

1.5 抗酒石酸酸性磷酸酶

抗酒石酸酸性磷酸酶是成熟破骨細胞、活化巨噬細胞和樹突狀細胞共同作用產生的一種酸性磷酸酶，不受患者飲食及肝腎疾病的影響，臨床通過測定其在血漿中含量反映破骨細胞活性，是高敏感性的第二代骨吸收指標[26]。羅巧彥等[27]發現骨質疏松患者抗酒石酸酸性磷酸酶與骨密度變化呈顯著負相關，且中老年女性抗酒石酸酸性磷酸酶表達量顯著高于骨健康人群，骨吸收活躍，顯示其為骨吸收特異性指標。

1.6 血鈣、血磷、維生素D

鈣離子是骨骼的重要營養物質，在機體內以羥基磷灰石晶體的形式參與骨重建和骨形成。血磷和血鈣在機體內含量穩態可相互影響，通過對血磷的檢測，可間接了解骨礦物代謝[28]。目前臨床用其作為骨質疏松診斷的輔助參考指標。維生素D3影響機體鈣磷代謝，間接參與骨質疏松發生發展，臨床通常以25-（OH）D3含量反映機體維生素D3水平，且25-（OH）D3可促進破骨細胞前體細胞分化為成熟細胞，促進骨吸收[29-30]。

2 骨代謝標志物在骨質疏松診斷中的臨床作用

目前臨床以骨密度的檢測值作為骨質疏松診斷金標準[31]。此種檢查方法雖無創、安全，但對早期骨量減少敏感性較低，只有骨量流失超過30%以上才會出現陽性表現;且骨密度變化周期過久，不能即時反映骨轉化情況。骨代謝標志物對骨質疏松癥病情變化中骨質破壞極為敏感，即時反映骨轉化過程，在一定程度上彌補骨密度診斷不足。同時可準確區分原發性、繼發性骨質疏松及其他骨代謝疾病，獨立應用于骨質疏松患者骨折風險預測及骨折愈合過程骨轉移狀態監測，保證骨質疏松診斷分型臨床判斷的準確性;此外骨代謝標志物特異性高，廣泛應用于抗骨質疏松藥物藥效評價，為較為理想的治療藥物藥效探究與機制預測指標[32-33]。李國新等[34]發現絕經后女性骨質疏松合并骨折患者Ⅰ型前膠原氨基端前肽、Ⅰ型前膠原羧基端前肽含量明顯高于骨質疏松患者，但兩組骨密度無顯著性差異。提示骨代謝標志物變化情況對預防骨質疏松骨折的發生具有臨床意義。張寒冰[35]通過比較治療前后絕經后骨質疏松患者骨密度、骨堿性磷酸酶、骨鈣素含量變化，證實阿侖膦酸鈉可抑制破骨細胞活性并誘導其凋亡，具有特異性抑制骨吸收，增加骨密度的作用。若臨床診斷在骨密度檢測基礎上結合骨代謝標志物篩查，可較全面地對骨質疏松癥進行診斷分型，提高骨質疏松癥骨折風險的檢出率，做到早期預防干預，減少骨質疏松性骨折的發生。張萌萌等[36]提出單獨使用骨鈣素或骨鈣素聯合骨密度檢測，可更準確地判斷患者骨丟失率，同時骨折風險進行預測。

目前骨代謝標志物還未在臨床上廣泛應用，存在的問題主要有：①骨代謝標志物于骨質疏松相關性研究以回顧性為主，前瞻性研究較少，且研究結果存在區域特異性，難得到廣泛認可。②雖然近年來骨代謝標志物與骨量減少程度的相關性研究數量不斷增多，但是主要以趨勢性研究為主，在研究的深度和廣度并無明顯提高。③骨代謝指標與骨質疏松癥病情變化缺乏量化指標。

3 小結與展望

骨代謝標志物作為無創性檢查方法，在代謝性骨病的治療中占有重要地位，雖不可作為評價骨質疏松的診斷標準，但若將其作為骨密度檢測基礎上的輔助診斷方法，可更全面了解骨質疏松患者骨組織新陳代謝情況，對于骨代謝狀態評價、骨質疏松診斷分型、抗骨質疏松藥物療效評價及預后病情有更為準確地評估和預測，真正實現臨床個體化精準治療。隨著監測技術方法的日益發展，以及相關研究的不斷深入，骨代謝標志將會成為骨質疏松癥治療和骨折風險評估的有力工具。

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（收稿日期：2020-03-25）