白介素-18在膿毒血癥急性腎損傷患者血清中的表達水平及臨床意義

徐偉偉，田鵬輝，劉芳芳

(1.漯河市第二人民醫院 檢驗科，河南 漯河 462300; 2. 漯河市中醫院 麻醉科，河南 漯河 462300)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是膿毒血癥患者中常見的并發癥。一旦發生AKI，膿毒血癥患者長期和短期病死率會增加。目前，關于AKI的診斷和分期主要根據血肌酐水平和尿量確定。因此，發現更精準、敏感和特異的生物學標志物是有必要的。白介素-18(interleukin-18，IL-18)作為一種促炎因子，參與多種自身免疫系統疾病、缺血性心臟病、代謝綜合征、膿毒癥的發生發展[1]。研究發現，在小鼠發生缺血改變時血清IL-18升高可以導致小鼠腎小管的損傷，缺少IL-18時機體腎小管損傷減輕，同時，AKI的鼠尿IL-18水平高于對照組小鼠[2]。但是目前IL-18在患者中研究較少，本文進一步研究血清IL-18在膿毒血癥AKI中的表達水平及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年12月至2019年4月在漯河市第二人民醫院ICU入住的110例膿毒血癥患者，男57例，女53例，年齡20～65歲，平均(46.21±7.43)歲。同時選取30名健康體檢者作為健康對照組，其中男18例，女12例，年齡23～61歲，平均(45.3±6.5)歲。入組標準：符合2001年國際膿毒血癥會議中膿毒血癥患者診斷標準[3]。根據2012版KDIGO-AKI診斷標準對膿毒血癥患者進一步診斷[4]，分為AKI組和非AKI組。AKI組60例，男31例，女29例，年齡22～65歲，平均(47.53±7.82)歲。非AKI組50例，男26例，女24例，年齡20～61歲，平均(46.79±8.63)歲。根據APACHE Ⅱ評分將AKI組患者分為AKI Ⅰ期組18例，AKI Ⅱ期組20例，AKI Ⅲ期組22例。根據是否需要替代治療，AKI組分為需替代治療組和非替代治療組，其中需替代治療組26例，男14例，女12例，年齡21～65歲，平均(47.92±7.64)歲。非替代治療組34例，男17例，女17例，年齡20～63歲，平均(47.15±8.93)歲。排除標準：(1)入住ICU前已經發生腎損傷；(2)近期存在腎毒性藥物使用病史或者接受對比劑檢查；(3)入住ICU前合并多器官功能障礙；(4)入住ICU 24 h死亡。AKI組、非AKI組和健康對照組性別、年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院醫學倫理委員會審查批準，患者家屬簽署知情同意書。

1.2 觀察指標及檢測方法患者入住ICU后即留取血樣本，檢測血肌酐、血清IL-18和中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平作為基線水平，并動態監測第1、3、7天血肌酐變化情況。采用全自動生化分析儀(Beckman公司)檢測血肌酐、酶聯免疫吸附法檢測血清IL-18和NGAL水平。按照試劑盒說明書進行操作。

2 結果

2.1 IL-18水平AKI組血清IL-18水平高于非AKI組、健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；非AKI組血清IL-18水平高于健康對照組(P<0.05)。見表1。

表1 AKI組、非AKI組、健康對照組血清IL-18水平比較

2.2 AKI組不同分期血清IL-18、NGAL及APACHE Ⅱ評分血清IL-18和NGAL水平隨AKI分期加重而升高，各分期之間比較差異有統計學意義(P<0.05)；AKI Ⅱ期組APACHEⅡ評分與AKIⅠ期組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；AKI Ⅲ期組APACHE Ⅱ評分較Ⅰ、Ⅱ期組升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同AKI分期患者血清IL-18、NGAL水平及APACHE Ⅱ水平比較

2.3 AKI組血清IL-18水平與替代治療的關系需替代治療組血清IL-18水平為(82.32±8.46)ng·L-1，非替代治療組血清IL-18水平為(76.94±9.55)ng·L-1，需替代治療組血清IL-18水平高于非替代治療組(P<0.05)。

2.4 AKI組血清IL-18水平與NGAL的相關性在膿毒血癥AKI患者中，血清IL-18水平和NGAL水平呈正相關(r=0.735，P=0.024)。

3 討論

雖然近些年醫學取得較大進展，AKI仍是重癥患者常見并發癥之一，而膿毒血癥是AKI的主要病因之一，存在較高的發生率和死亡率。目前，臨床上用于評價腎臟功能的主要指標為血肌酐水平，但容易受飲食、體質量、有無服用藥物等的影響，同時，只有當腎小球濾過率下降>50%，血肌酐才會發生[5]。同時，一旦患者發生AKI，大約10%的AKI患者腎功能將不能完全恢復，最終需要終身透析或者進行腎移植。AKI也可能發生心血管及神經系統并發癥，對患者生活質量造成較大影響[6]，以上因素導致AKI診斷的滯后，影響疾病診療和預后。因此，早期發現和及時治療對患者近期、遠期預后具有重要意義。

IL-18也被稱為干擾素-γ誘導因子，是一個相對分子質量約24 kDa的細胞因子，屬于白介素-1家族。IL-18可由正常腎臟收集管的閏細胞產生，當發生腎臟損傷時可以由受損的內皮細胞產生。動物實驗表明，IL-18在AKI存在病理生理特異性，因此，IL-18可作為預測AKI的一種新的生物標志物。動物實驗表明，在造模前給予小鼠IL-18結合蛋白(可消除IL-18誘導產生的干擾素-γ)，可減輕缺血再灌注造成的急性損傷程度[7]。本研究中，膿毒血癥AKI組患者IL-18水平高于非AKI組，且其表達水平隨AKI分期增加而升高。這可能是因為IL-18可以誘導中性粒細胞、T細胞等的改變，促進炎癥反應的發生[8]。有研究認為，IL-18水平升高與AKI預后不良有關，早期檢測血清IL-18水平對判斷患者是否需要長期替代治療、生存時間、多器官功能障礙有一定的意義[9]。本研究分析了IL-18水平與患者是否需要替代治療相關，結果表明透析組患者血清IL-18水平高于非透析患者組，但無患者生存時間的分析，提示血清IL-18對判斷AKI預后有一定提示意義。這提示其可作為預測膿毒血癥患者是否發生AKI及預后的指標。綜上所述，AKI發生的具體機制可能與IL-18水平升高導致腎臟血管內皮細胞損傷、啟動炎癥反應及形成免疫復合體在腎臟沉積并進一步導致腎小球損傷有關。NGAL是脂質運載蛋白超家族的一員，早期認為主要存在于中性粒細胞中，在人肺、胃、腎臟組織中以較低的水平存在。NGAL的高表達也存在于患者進行體外循環術后或者使用對比劑的腎臟病患者中[10]。近期研究發現，血液中高表達的NGAL主要與腎臟近曲小管細胞損傷有關，在AKI的早期，由于缺血和毒性物質的影響，腎小管上皮細胞表達NGAL水平升高，最快可在2 h內出現血液中NGAL水平的升高，因此，目前作為AKI早期診斷的指標[11]。本研究為了更深一步驗證IL-18在AKI中的水平和臨床意義，分析了AKI組IL-18水平、腎早損標志物NGAL水平和APACHE Ⅱ評分，證實了IL-18對AKI早期診斷的意義，IL-18和NGAL二者聯合可進一步提高診斷準確率，有效判斷預后，完整反映患者病情。

綜上所述， IL-18介導的免疫過程參與了膿毒血癥AKI的發病過程，與AKI的嚴重程度呈正相關，具有較高的敏感性，對成人膿毒血癥合并AKI患者的早期診斷具有重要意義，同時可作為判斷患者是否需要替代治療的新的生物標志物。進一步深入研究IL-18在膿毒血癥合并AKI患者發病中的作用機制有助于制定更好的個體化預防、治療方案。