38例隱源性機化性肺炎臨床特征分析

蔣夢瑤，李靖，趙曉光，張健惠，張國俊

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥一科，河南 鄭州 450052)

隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)是一種以肺泡和/或遠端支氣管中的成纖維細胞、肌成纖維細胞和疏松結締組織組成的肉芽組織為特征的臨床病理性疾病，屬于特發性彌漫性間質性肺病的一種特殊類型。患者常表現為咳嗽、咳痰、胸悶等非特異性呼吸道癥狀，嚴重時甚至導致呼吸衰竭。本文擬回顧性分析鄭州大學第一附屬醫院38例病理明確診斷的COP患者的臨床資料，以期提高對該病的認識，減少漏診、誤診，及早給予正確的干預。

1 資料與方法

1.1 研究對象及方法本研究為回顧性研究，收集鄭州大學第一附屬醫院2014年4月至2019年10月收治的經臨床確診的38例COP患者的臨床資料，對其臨床表現、實驗室檢查、肺功能檢查、影像學檢查、組織病理學結果、主要治療方法、疾病轉歸及復發情況進行統計分析。

1.2 診斷標準COP診斷標準：病理符合機化性肺炎表現，并除外感染性因素、結締組織疾病相關性、中毒性或藥物性肺損傷和放射等已知原因所致的機化性肺炎。COP復發標準：在激素停藥或減量過程中臨床癥狀和影像學表現再次出現，激素加量后迅速改善[1]。

2 結果

2.1 臨床特征38例COP患者中男21例(55.3%)，女17例(44.7%)，年齡為19～81歲，平均(57.68±13.64)歲。合并糖尿病患者5例(13.2%)，合并高血壓患者8例(21.1%)，吸煙史超過20 a者7例(18.4%)。院外被診斷為肺部感染27例，肺部多發陰影性質待查5例，肺部占位性質待查3例，機化性肺炎2例，入院前均已接受抗生素治療，癥狀及影像學表現未見顯著改善。臨床表現各異，咳嗽(92.1%)、咳痰(78.9%)、胸悶(55.3%)及發熱(55.3%)為最常見的臨床表現，肺部聽診雜音多位于雙下肺(68.8%)。見表1。

表1 38例COP患者臨床表現及體征

2.2 實驗室檢查38例患者中25例(65.8%)紅細胞沉降率升高，23例(60.5%)C反應蛋白升高，24例(63.2%)纖維蛋白原升高，平均為(4.28±1.02)g·L-1，19例(50.0%)血紅蛋白降低，13例血清白蛋白降低(34.2%)，11例(28.9%)D-二聚體升高，10例(26.3%)血小板升高，10例(26.3%)淋巴細胞計數降低，6例(15.8%)白細胞計數升高，自身抗體及抗中性粒細胞胞質抗體均為陰性。

2.3 肺功能測定21例患者行肺功能檢查，4例(19.0%)表現為正常，3例(14.3%)僅出現輕度限制性通氣功能障礙，14例(66.7%)出現以輕中度為主的彌散功能障礙，其中有7例(33.3%)同時伴有限制性通氣功能障礙，僅1例(4.8%)為重度限制性通氣功能障礙。

2.4 影像學檢查38例患者均行胸部CT檢查，雙肺多發斑片狀高密度影最為常見(79.0%)，且多沿胸膜下支氣管血管束分布。見表2。

表2 38例COP患者胸部CT征象

2.5 組織病理學表現34例患者接受經皮肺穿刺組織活檢術，4例患者接受支氣管鏡下肺穿刺活檢術，主要病理特征符合機化性肺炎，表現為肺間質纖維組織及肺泡上皮增生，肺泡間隔增厚，可伴局灶肉芽腫性炎，周圍見淋巴細胞等炎癥細胞浸潤。

2.6 治療與轉歸37例患者口服糖皮質激素治療，輔以化痰、止咳、退熱、營養等對癥支持治療，其中26例患者口服潑尼松，初始劑量為早15 mg，中15 mg，晚10 mg，7例為早10 mg，中10 mg，3例為早20 mg，中20 mg，晚20 mg，后逐漸減量至維持劑量為晨起頓服10～15 mg，總療程6～14個月，1例輕癥患者初始劑量為晨起頓服10 mg，療效可。其中有3例患者同時口服克拉霉素0.5 g，每日1次，1例因癥狀較輕未應用糖皮質激素治療，僅接受對癥治療，囑定期復查。隨訪有4例患者在減至維持劑量時出現復發，再次加大口服激素劑量后好轉，其余患者臨床癥狀及影像學表現明顯好轉。

3 討論

COP是一種病理診斷，特征是機化形成的肉芽組織栓阻塞了肺泡腔、肺泡管、呼吸性細支氣管及終末細支氣管腔[2]，臨床較為少見，確切病因尚未明確，僅在排除繼發于結締組織疾病、感染、血液系統惡性腫瘤、某種藥物暴露史、放射線暴露史、有害氣體吸入、職業環境因素、器官移植等引起的繼發性機化性肺炎后才能確診[3-4]。

既往研究發現，COP多發生于50～60歲人群，且男女發病率無明顯差別，與吸煙關系尚未明確[4]。本研究中COP患者平均年齡為(57.68±13.64)歲，與既往研究[4]基本一致。COP患者臨床表現不具有特異性，主要表現為咳嗽、咳痰(多為少量白黏痰)，可表現為干咳、發熱及胸悶也較為常見[5]，但極少出現咯血[6]，可出現乏力、盜汗及體質量下降等不典型全身癥狀。實驗室檢查未見明顯特異性，既往文獻發現70%～80%的患者C反應蛋白和紅細胞沉降率出現明顯升高[7]。本研究患者C反應蛋白及紅細胞沉降率升高比例略低于上述結果[7]，考慮與患者行此次血液學檢查前已行抗生素治療有關。本研究顯示，COP患者出現纖維蛋白原升高及D-二聚體升高，考慮與其發病機制有關，COP患者肺泡上皮損傷致使血漿蛋白滲漏至肺泡腔內，促進纖維蛋白原的形成，進而形成不溶的纖維蛋白凝塊，后出現繼發性纖溶，而D-二聚體是繼發性纖溶的產物[1,8]。這可能是二者升高的原因。本研究發現部分患者血清白蛋白降低，考慮到多數患者同時存在凝血與纖溶平衡失調，需要警惕低白蛋白血癥引發的靜脈血栓栓塞，避免肺栓塞等致命性疾病的發生。本研究部分患者出現淋巴細胞計數降低，有相關文獻提出淋巴細胞計數的減少或許提示預后不佳[8]。本研究提示，其對于COP的診斷不具有特異性。COP患者肺功能檢查多表現為輕中度限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙。

COP患者的胸部CT主要表現為雙肺或單肺斑片狀實變影，以胸膜下及沿支氣管血管束分布為主，且具有游走性，部分內見支氣管充氣征[9-11]，磨玻璃影、多發結節影、條索狀影常與斑片狀實變影共存。本研究患者有5例出現反暈征。反暈征最早被認為是COP的特征性影像[12]。最近研究表明，反暈征見于活動性肺結核、肺真菌病、COP、肺惡性腫瘤、非特異性間質性肺炎等疾病[13-15]。COP患者較少見的CT表現為孤立團塊樣變，腫塊位置無明顯規律性[16]。本研究患者中3例出現該征象，其中2例出現咯血，考慮是由于腫塊周圍纖維帶的收縮及炎癥性充血，致使肺泡膜血管壁損傷。該類型COP影像學表現酷似肺癌，初期容易誤診，需通過組織活檢進行病理學鑒別診斷[17]。COP最典型的病理改變是沿小氣道的遠端氣道和肺泡腔的斑片狀肉芽腫性息肉樣增生，肺間質多有淋巴細胞、漿細胞浸潤[18]。

糖皮質激素常被用來治療COP，但對治療劑量尚無共識[9]。現有治療方法大都根據最初臨床表現、疾病嚴重程度及對治療的反應來決定。研究顯示，推薦潑尼松初始劑量每日0.75～1.50 mg·kg-1，4～6周后視病情變化逐步減量，減量至維持劑量每日10～15 mg，總療程為6～12個月[3]。本研究患者中有1例因癥狀較輕、影像病變輕微及肺功能正常，未行糖皮質激素治療，其余37例均口服潑尼松，療程為4～16個月，根據體質量估算后，發現與推薦劑量基本相符，4例患者治療療程較相關研究推薦療程略延長，通過隨訪考慮是由于治療過程中病情出現反復，再次加大激素用量所致[3]。同時發現對于輕癥患者，低劑量短療程糖皮質激素的應用也可顯著緩解病情，這提示臨床醫生要提高評估患者初入院時病情嚴重程度的能力，在不影響療效的情況下，嘗試減少糖皮質激素累積暴露量[3,6]。也有研究提出，可聯合應用大環內酯類藥物改善病情[19]。對于無癥狀或癥狀輕微的COP患者，單純使用大環內酯類藥物如克拉霉素、紅霉素等即可緩解臨床癥狀[8，20]。本研究口服潑尼松治療患者中有3例同時輔以口服克拉霉素，未見復發，因病例數較少，暫無法明確證實大環內酯類藥物的療效。經治療后，患者癥狀一般顯著改善，影像學病變逐漸減輕[21]。若病情較重，起始3 d可嘗試靜脈應用激素沖擊治療，再根據臨床緩解情況逐步減量至口服劑量[3]。在口服激素治療過程中，當減量至維持劑量為每日10～15 mg時，少部分患者會出現病情反復。對本研究患者隨訪，有4例出現復發，復發患者主要特征為年齡較大，合并基礎疾病及免疫力低下。其他患者臨床癥狀及影像學表現明顯好轉。

綜上所述，COP在臨床上較為少見，臨床癥狀、實驗室檢查及影像學表現不典型，COP的診斷及治療需要多學科專家團隊相互協作，明確診斷有賴于組織病理學檢查，需要與繼發性機化性肺炎、急性纖維素性機化性肺炎、肺惡性腫瘤、肺部感染性病變等相鑒別。一旦確診，根據其嚴重程度決定治療方式，輕癥患者通常可自愈，也可嘗試低劑量短療程口服激素治療，對癥狀較重患者，可通過靜脈或口服糖皮質激素治療，癥狀顯著改善，但要注意監測其副作用，視病情變化逐步減量至維持劑量，可酌情合用大環內酯類藥物比如克拉霉素改善癥狀。對于低蛋白減少的COP患者，要警惕肺栓塞的發生。藥物治療后，患者一般預后較好，但復發較常見，尤其合并多種基礎疾病的老年患者更易出現病情反復，需要定期復查胸部CT，以便及時發現病情變化并接受治療。