賽洛多辛膠囊聯合鹽酸達泊西汀片在原發性早泄治療中的臨床應用

張志宏 趙文鋒 孫國鋒 賀利軍

北京大學首鋼醫院，北京大學吳階平泌尿外科醫學中心（北京 100144）

早泄(prematureejaculation，PE)是最常見的男性性功能障礙疾病[1]，發病率約為35%～50%[2]。 依據循證醫學的研究結果，國際性醫學會（International Society for Sexual Medicine,ISSM）將其劃分為原發性早泄(primarypremature ejaculation, PPE) 和繼發性早泄(acquired premature ejaculation,APE)， 其中以原發性早泄更為多見。 當前，多數學者認為原發性早泄與中樞神經遞質、外周神經功能結構、神經生物化學及遺傳變異相關聯，藥物治療是原發性早泄的首選方案[3]。 早泄的病因及病理生理機制復雜， 為了追求更加可靠的臨床療效，目前，聯合療法的優勢被大多數專家學者所推崇[4]。 選擇性5- 羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(selecttive serotonin reuptake inhibitors,SSRIs) 以及選擇性α 受體阻滯劑治療早泄的有效性已被許多研究所證實[5,6]，為此，我們以我院泌尿外科門診原發性早泄患者為研究對象， 采用賽洛多辛膠囊聯合鹽酸達泊西汀的治療方案， 探討這兩種藥物單一治療及聯合治療的有效性及安全性差異，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

以2018 年9 月-2019 年12 月在我院泌尿外科門診就診的150 例原發性早泄患者為研究對象，病程≥6月，年齡23～42 歲。 無勃起功能障礙，性伴侶固定，性生活規律。

納入標準：①成年男性，已婚，身體健康，符合美國精神病協會第4 版 《精神障礙診斷和統計手冊》（DSM-IV-TR）中早泄的定義，符合原發性早泄診斷標準，即早泄幾乎發生在每一次性交時，發生在每一位性伴侶； 早泄始于第一次性生活時，IELT 僅30～60s 或1～2min，以上癥狀持續時間＞6 個月；②性生活≥1-2 次/周； ③若曾經使用其他方法治療早泄， 需停止治療2個月以上； ④至少在近2 個月內不曾服用精神藥物或對性功能有影響的藥物、保健品等。

排除標準：①合并勃起功能障礙患者；②嚴重外傷史或合并重要器官功能障礙，或泌尿生殖系統畸形者；③有吸毒、藥物濫用、精神病史者；④存在嚴重心理性疾病(如焦慮、抑郁、精神分裂癥等)者；⑤近期使用了其他早泄藥物或治療方法者；⑥有高血壓、糖尿病及其他系統嚴重疾病， 無法耐受長時間服藥者； ⑦過敏體質者；⑧不規律性生活者。

二、研究方法

采用分層和區組隨機法， 將150 例原發性早泄患者分為3 組(I 組、II 組、III 組)，每組各50 例。

三、治療方法

I 組患者單純使用賽洛多辛膠囊(商品名優利福，第一三共中國制藥有限公司，國藥準字H20110100)，4mg/次，1 次/d，晚餐后口服；II 組患者單純使用鹽酸達泊西汀片(商品名必利勁，美納里尼投資有限公司，批注文號H20130184)，性生活前1～3h 口服，30mg/ 次；III 組患者聯合使用賽洛多辛膠囊和鹽酸達泊西汀片， 藥物劑量及服用方法同I 組和II 組。

以上三組患者治療時間為12 周，服藥期間囑患者規律性生活(≥1-2 次/ 周)，在此過程中不再進行其他相關的治療。

四、觀察指標

記錄各組患者治療前及治療后第6 周、第12 周的陰道內射精潛伏時間 (intravaginal ejaculation latency time,IELT)、 填寫早泄評估量表(premature ejaculation profile,PEP)，采用0～4 分評分法進行評估，包括控制射精能力、性交滿意度、早泄相關苦惱、早泄相關伴侶溝通障礙四個方面。

安全性評估： 記錄所有患者在服藥期間發生的藥物不良反應，中途退出研究的患者，也需一并記錄。

五、統計學處理

采用SPSS20.0 軟件進行數據處理和統計學分析，計量資料采用χ±s 表示，比較采用t 檢驗，組內比較采用Friedman 檢驗，組間比較采用單因素方差分析。計數資料采用例和%表示， 比較采用卡方檢驗和μ 檢驗，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

結 果

一、患者基線資料

三組患者年齡(33.23±3.20)歲，病程(6.56±1.12)年，參與本項研究的150 例患者最終均完成了為期12 周的臨床觀察， 各組之間年齡及病程比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，詳見表1。

表1 各組患者基線資料的比較

二、臨床療效

（一）治療前后IELT 比較

與治療前相比，三組患者治療6 周及12 周后IELT均有明顯提高(P＜0.05)，以治療12 周后的結果變化更為顯著，其中I 組為(3.18±0.44)min，II 組為(3.67±0.50)min，III 組為(4.26±0.51)min，這當中又以III 組的IELT改善最為突出， 而且三組患者間比較差異也具有統計學意義(P＜0.05)，詳見表2。

表2 各組患者治療前后IELT 比較(min)

（二）治療前后PEP 評分比較

治療6 周結束后，I 組PEP 量表中各項指標評分無顯著性變化(P＞0.05)，而II 組及III 組PEP 量表中的各項指標評分較治療前則出現明顯變化(P＜0.05)； 治療12 周 后，I 組、II 組、III 組 較 治 療 前 均 出 現 顯 著 改 變(P＜0.05)，以III 組的變化最為明顯。同時，患者在控制射精能力、性交滿意度、早泄相關苦惱、早泄相關伴侶溝通障礙方面的評分變化高于I 組或II 組患者(P＜0.05)，詳見表3。

表3 各組患者治療前后PEP 評分比較(分)

三、藥物不良反應

治療期間， 三組患者發生藥物不良反應情況為：I組3 例，分別為頭暈1 例、腹瀉1 例、逆向射精1 例；II組2 例，分別為惡心1 例、心悸1 例；III 組3 例，分別為頭暈1 例、頭痛1 例、腹瀉1 例，三組不良反應發生率分別是6%，4%和6%，組間比較，P＞0.05。三組中均無因藥物不良反應而終止用藥、退出研究的病例。

討 論

早泄是最常見的性功能障礙性疾病，其發病率高，患者年齡覆蓋面廣[7]。 截至目前，早泄的病因及發病機制仍然不夠明確， 現階段的研究成果表明， 早泄與心理、生理因素均可能存在關聯，并且可能與陰莖敏感性過高、內分泌疾病、5-HT 受體功能障礙、遺傳傾向等有關[8]。 針對早泄進行準確的分類診斷是治療的前提，臨床醫生應根據病因和分類， 選擇合理的治療方法。 目前，原發性早泄以藥物治療為主，包括選擇性5 羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、選擇性α- 腎上腺素能受體阻滯劑、三環類抗抑郁藥、磷酸二酯酶V 型(PDE5)抑制劑、局部麻醉劑等[9]，且臨床實際應用過程中的療效判定仍存在一定的出入[10]。 近期有一些研究報導指出，聯合應用早泄藥物治療較單獨使用可以獲得更滿意的臨床療效[11]，為此，本研究選擇臨床中作為首選的5-HT 再攝取抑制劑(SSRIs)鹽酸達泊西汀，以及一種新型的高選擇性α1A- 腎上腺素能受體阻滯劑賽洛多辛進行聯合治療， 探討這兩種藥物在原發性早泄治療中聯合應用的有效性及安全性，同時比較與單一用藥的差異。

當前，α 受體阻滯劑治療早泄的具體機制尚不完全明確，可能是通過阻滯射精管道如輸精管、射精管、前列腺和后尿道平滑肌的α 腎上腺素能受體， 抑制脊髓射精反射和泌精反射，在提高射精興奮性閾值的同時，使上述部位平滑肌松弛， 減少射精管和輸精管平滑肌的收縮及蠕動，減緩泌精過程中附睪液和精子的輸送，增加精囊充盈的時間，推遲射精閾值出現的時間，從而實現延緩射精的作用。 也可能是通過抑制脊髓射精中樞和泄精中樞的α 受體，降低中樞神經系統的興奮性，控制射精反射，提高射精興奮閾值，使射精反射延遲，泄精時間延長，從而達到治療早泄的目的[12]。近年來，國內外的一些研究報告提示，α 受體阻滯劑可用于治療早泄，特別是針對原發性早泄具有一定的臨床療效[13,14,15]。

研究發現， 人體中有3 種α1- 腎上腺素受體亞型（α1A、α1B 和α1D）， 其中α1A 亞型分布于人體的前列腺、膀胱基底部、膀胱頸、精囊和前列腺尿道，介導這些組織中的平滑肌收縮運動；α1B 亞型主要在血管表達（參與血壓調節），α1D 亞型主要在膀胱、脊髓和鼻腔內表達。 賽洛多辛膠囊是日本KISSEI 公司研發的一種新型高選擇性α1A-腎上腺素受體拮抗劑，與現有的其他α- 腎上腺素受體阻滯劑相比， 它具有高度特異的α1A- 受體和前列腺組織選擇性[16]，約為鹽酸坦索羅辛的17 倍，而對α1B 和α1D 受體的親和力較低[17]。

Sato 等曾經報導了賽洛多辛用于治療早泄的有效性[18]。 本組研究結果表明，單獨應用賽洛多辛治療的原發性早泄患者6 周及12 周后的IELT 值與與治療前相比均有顯著提高(P＜0.05），IELT 治療前為（1.58±0.53）min，治療6 周后增加至（2.32±0.61）min，治療12 周后為（3.18±0.44）min。 治療6 周后，PEP 量表中各項指標評分變化不明顯 (P＞0.05)， 但治療12 周后則出現明顯變化(P＜0.05)，由此可見，賽洛多辛對原發性早泄的治療具有一定的臨床療效。分析其作用機制是由于賽洛多辛為高選擇性α1A- 腎上腺素能受體阻滯劑，在精囊、前列腺尿道有所分布，精囊是參與射精的重要組成部分[19,20]，考慮賽洛多辛對脊髓泄精中樞 (T12～L2) 和射精中樞(S2～S4)的α1D 受體的阻斷作用較弱，而更主要的是利用其對α1A 受體特異的高選擇性，阻斷輸精管、精囊、射精管、前列腺、膀胱頸、后尿道平滑肌上的α1A 受體，松弛這些部位的平滑肌，從而實現延長射精時間的作用。

人體的射精反射主要通過脊神經、 運動中樞神經和感受器進行傳導，受大腦射精中樞支配，而射精中樞的興奮性與體內多巴胺及5-HT 的代謝密切相關。 當5-HT 系統功能缺陷時， 大腦皮層中射精中樞表現出對正常刺激強度的過度敏感和過度興奮， 從而降低了對脊髓射精中樞的抑制作用， 提早誘發了射精反射導致早泄發生。

鹽酸達泊西汀是一種新型的短效5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs 制劑)，與其他SSRIs 藥物比較，具有按需服用，吸收快，起效迅速，半衰期短，排泄快的藥代動力學特征，是當前治療原發性早泄的首選治療藥物[21]。 鹽酸達泊西汀高選擇性地阻斷5-HT 轉運體，通過抑制神經元對5-HT 的再吸收，增加中樞內5-HT 水平，從而影響神經遞質作用于細胞突觸前、后受體的電位差，促進5-HT 的神經傳遞，提高神經細胞突觸間隙中5-HT 的濃度，使得射精閾值增加，從而實現延遲射精的作用[22]。 鹽酸達泊西汀能有效地延長早泄患者陰道內射精的潛伏時間，同時還可以改善患者整體性滿意度，另外，其在人體內代謝消除迅速，且沒有嚴重的不良反應，因而與傳統的SSRIs 制劑相比，具有更好的安全性和依從性。

本組研究結果表明， 患者單獨使用鹽酸達泊西汀對原發性早泄的治療效果明顯，同時僅出現了頭暈、心悸各1 例，未經特殊處置，后自行緩解。

早泄在人群中的發病率較高，治療方法多種多樣，其中藥物治療是現階段的主要措施， 但單一用藥效果有限，同時對患者配合度要求較高。 早泄往往由多種病因所造成， 因此在制定治療方案時許多專家建議采用聯合藥物治療的方式， 當前無論外用藥物還是口服藥物，都顯示出聯合療法具有一定的優勢[23]。 本研究將新型α1A 高選擇性受體阻滯劑賽洛多辛和新型SSRIs 制劑鹽酸達泊西汀進行聯合應用， 利用這兩種藥物在射精不同環節中發揮的不同作用，以實現協同治療，提高臨床療效的目的。 本研究結果提示，原發性早泄患者應用賽洛多辛和鹽酸達泊西汀聯合治療后， 其平均陰道內射精潛伏期明顯延長，控制射精能力、性交滿意度、早泄相關苦惱、 早泄相關伴侶溝通困難等指標均有一定程度的改善， 且優于單獨應用賽洛多辛或鹽酸達泊西汀的臨床療效，聯合用藥較單一用藥臨床療效更好。同時， 這兩種藥物聯合治療過程中還體現出較好的藥物安全性和患者依從性， 并未引起不良反應的相應增加， 三個研究組中均沒有因藥物不良反應而退出臨床試驗的患者。 因此，針對原發性早泄，賽洛多辛聯合鹽酸達泊西汀可以成為推薦嘗試的一種藥物治療方式應用于臨床實際。

然而，需要指出的是，本研究療效評價周期較短，樣本量尚不夠大， 治療12 周后無后續隨訪反饋數據，遠期療效尚不明確，有待于今后進一步研究與評價。