肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合艾迪注射液治療原發(fā)性肝癌的效果及對(duì)血清堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平的影響

尹軍偉，楊珊珊

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 a.介入科；b.腫瘤科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤之一。流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)PLC患病人數(shù)位居世界首位，發(fā)病率為343.7/10萬(wàn)，在惡性腫瘤中排名第3位[1]。PLC患者早期多無(wú)癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，錯(cuò)過(guò)了手術(shù)切除的最佳時(shí)機(jī)，加上部分患者手術(shù)耐受力差，對(duì)放、化療皆不敏感，故其生存率較低，預(yù)后較差。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前治療中晚期肝癌的主要方案，借助化學(xué)藥物直接作用于病灶引起病灶局部缺血缺氧壞死，發(fā)揮殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，臨床應(yīng)用率高。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，單一TACE治療可能促使堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等活化，形成新生血管，進(jìn)一步引起腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。艾迪注射液具有殺死腫瘤細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)的作用，被廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤的輔助治療中[2]。本研究觀察TACE聯(lián)合艾迪注射液治療PLC的效果及對(duì)血清bFGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年2月至2019年5月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診的60例PLC患者。根據(jù)治療方式將患者分為傳統(tǒng)治療組(30例)和艾迪注射液組(30例)。傳統(tǒng)治療組：男22例，女8例；年齡36～68歲，平均(54.45±12.17)歲；肝功能分級(jí)為A級(jí)22例，B級(jí)8例；腫瘤位于肝左葉12例，肝右葉18例；腫瘤直徑5～10 cm，平均(7.87±1.06)cm。艾迪注射液組：男21例，女9例；年齡38～65歲，平均(52.26±11.34)歲；肝功能分級(jí)為A級(jí)24例，B級(jí)6例；腫瘤位于肝左葉11例，肝右葉19例；腫瘤直徑4～9 cm，平均(7.56±1.12)cm。兩組性別、年齡、肝功能分級(jí)、腫瘤部位、腫瘤直徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[3]中對(duì)PLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡35～70歲；③符合TACE介入治療的指征；④預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位的惡性腫瘤；②伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③已侵犯門(mén)靜脈及上下腔靜脈；④對(duì)研究藥物過(guò)敏；⑤妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法

1.3.1傳統(tǒng)治療組 患者接受經(jīng)導(dǎo)管TACE介入治療。TACE操作方法：協(xié)助患者處于仰臥位，常規(guī)消毒，局部麻醉后以改良Seldinger技術(shù)行右股動(dòng)脈穿刺，置入5 F導(dǎo)管鞘，插入導(dǎo)管至肝總動(dòng)脈及腫瘤供血靶動(dòng)脈支，結(jié)合數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)和腹部增強(qiáng)CT觀察肝內(nèi)腫瘤位置、大小、數(shù)目及動(dòng)脈供血情況，分別將0.5～1.0 g氟尿嘧啶、80～100 mg奧沙利鉑、20～40 mg多柔比星等化療藥物經(jīng)導(dǎo)管灌注于腫瘤供血?jiǎng)用}端。選擇性地加入超液化碘油10 mL進(jìn)行栓塞。術(shù)后對(duì)患者常規(guī)進(jìn)行護(hù)肝、補(bǔ)充水電解質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。以28 d為1個(gè)周期，治療3個(gè)周期。

1.3.2艾迪注射液組 在與傳統(tǒng)治療組相同治療方法的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用艾迪注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)Z52020236))治療。于500 mL生理鹽水中加入50 mL艾迪注射液，靜脈滴注，每日1次。以28 d為1個(gè)周期，治療3個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1治療效果 治療結(jié)束后，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)定：完全緩解(complete remission，CR)，即所有腫瘤病灶消失；部分緩解(partial remission，PR)，即腫瘤病灶最長(zhǎng)徑之和與基線(xiàn)比較，至少縮小30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，即介于PR和PD之間；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，即腫瘤病灶最長(zhǎng)徑之和與基線(xiàn)比較增加20%。治療有效率為CR率、PR率與SD率之和。

1.4.2bFGF 分別于治療前1 d及治療結(jié)束后次日清晨采集患者空腹靜脈血10 mL，以3 000 r·min-1的速度進(jìn)行離心，15 min后提取血清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清bFGF水平，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

2 結(jié)果

2.1 療效治療后，傳統(tǒng)治療組達(dá)到PR 4例，SD 16例，PD 10例。治療后，艾迪注射液組達(dá)到PR 7例，SD 21例，PD 2例。艾迪注射液組治療有效率[93.33%(28/30)]較傳統(tǒng)治療組[66.67%(20/30)]高(P<0.05)。

2.2 bFGF艾迪注射液組治療前血清bFGF水平與傳統(tǒng)治療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清bFGF水平較治療前降低，艾迪注射液組血清bFGF水平較傳統(tǒng)治療組低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清bFGF水平比較

3 討論

TACE治療PLC的主要原理是在不影響肝臟正常組織的情況下，阻塞肝動(dòng)脈以阻斷腫瘤供血。肝臟80%左右的血液供應(yīng)來(lái)自肝動(dòng)脈，TACE將栓塞劑注入腫瘤所在部位的肝動(dòng)脈內(nèi)，通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)途徑減少局部血液循環(huán)，以促進(jìn)病灶的轉(zhuǎn)移和凋亡[4]。在肝動(dòng)脈內(nèi)注入化療藥物，可以使藥物的有效濃度成倍增加，從而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。與常規(guī)化療比較，TACE不僅能夠發(fā)揮同等的療效，還能夠降低對(duì)PLC患者的肝損傷程度[5]。

艾迪注射液是一種廣譜抗癌注射液，主要成分為斑蝥、黃芪、人參和刺五加。斑蝥為君藥，具有破血消癓的作用，斑蝥中的斑蝥素可以抑制腫瘤細(xì)胞的合成，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，同時(shí)還兼具抗炎、抗病毒、升白細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫的作用[6]。人參為臣藥，具有安神祛邪的作用，能夠輔助斑蝥發(fā)揮扶正祛邪的功效。人參中含有豐富的人參皂苷，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，通過(guò)炎癥免疫反應(yīng)發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用。黃芪和刺五加為佐藥，共同起到補(bǔ)益正氣的作用。全方共奏扶正祛邪、抗癌解毒的功效。臨床上使用艾迪注射液的方法有3種，包括單用、聯(lián)合中藥以及聯(lián)合西醫(yī)措施等。在本研究中，艾迪注射液組有效率高于傳統(tǒng)治療組，提示TACE聯(lián)合艾迪注射液對(duì)PLC患者的治療效果較單純TACE治療更顯著。分析可能原因：(1)艾迪注射液能夠縮小腫瘤體積，抑制腫瘤細(xì)胞的合成；(2)TACE治療過(guò)程中栓塞劑與化療藥物的使用阻斷了腫瘤靶動(dòng)脈的供血。bFGF能刺激腫瘤細(xì)胞及腫瘤間質(zhì)血管的增殖，具有較強(qiáng)的促血管生成作用。研究顯示，TACE可激活bFGF等相關(guān)生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)形成新生血管，引起腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[7]。本研究結(jié)果顯示，艾迪注射液組治療后血清bFGF水平低于傳統(tǒng)治療組，表明TACE聯(lián)合艾迪注射液治療相比于單純TACE治療更有利于降低PLC患者的血清bFGF水平。TACE和艾迪注射液兩者聯(lián)合作用，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞和新生血管的增殖，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。研究顯示，艾迪注射液能夠抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞的分裂增殖，抑制作用與劑量和時(shí)間呈正相關(guān)，還能調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路，上調(diào)P38MAPK表達(dá)水平，抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和絲裂原活化蛋白激酶的表達(dá)，促進(jìn)Bax和Bak等凋亡蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡[8]。

TACE和艾迪注射液聯(lián)合作用于PLC患者，能夠提高治療有效率，降低血清bFGF水平。