經皮冠狀動脈介入術后降階治療急性冠脈綜合征患者預后的meta分析

黃書建，劉陽陽，楊海波

(鄭州大學第一附屬醫院 心內科，河南 鄭州 450000)

冠心病是危害人類健康的主要疾病，而急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病中情況較為緊急與嚴重的疾病。近年來隨著經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)技術的開展與成熟，ACS的預后較之前明顯改善[1]。PCI后雙聯抗血小板治療已成為臨床常規操作，較為常用的是替格瑞洛加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林[2]。較多研究已表明，與氯吡格雷比較，替格瑞洛更有利于降低主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發生率[3-4]。但是臨床上有很多患者對替格瑞洛不耐受，易發生較嚴重的出血事件，同時考慮到經濟因素，PCI后的降階治療受到關注，即對較嚴重的血管病變患者進行PCI后給予其替格瑞洛加阿司匹林治療，之后轉變為氯吡格雷加阿司匹林[5-6]。然而關于降階治療的預后、出血事件、MACE的研究較少。本研究對3項包含1 160例患者的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行meta分析，探討PCI后降階治療ACS患者的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略使用計算機檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CNKI數據庫的相關文獻，檢索詞匯采用主題詞和題目或摘要相結合的方式。中文檢索式為(關鍵詞：氯吡格雷)AND(關鍵詞：替格瑞洛)。英文檢索式為“ticagrelor”[MeSH Terms] AND“clopidogrel”[MeSH Terms] AND“Randomized Controlled Trial”[ptyp]或者“clopidogrel”[Title/Abstract] AND“ticagrelor”[Title/Abstract] AND“Randomized Controlled Trial”[ptyp]。

1.2 納入與排除標準(1)納入標準：①文獻發表時間為2000年1月至2020年1月；②臨床RCT；③接受PCI治療的ACS患者被分為轉化組(接受由替格瑞洛加阿司匹林變成氯吡格雷加阿司匹林的治療，即降階治療)和非轉化組(一直接受替格瑞洛加阿司匹林的治療，即非降階治療)；④結局指標包括出血事件、MACE(心源性死亡、非致死性心肌梗死、卒中)。(2)排除標準：①非中、英文文獻；②非RCT；③無法獲得全文的文獻；④失訪率大于20%的文獻；⑤研究中常規使用除阿司匹林和替格瑞洛、氯吡格雷以外的抗血小板藥物。

1.3 文獻篩選、資料提取和偏倚風險評估2個研究者獨立對檢索到的文獻的標題、摘要及全文等進行評估，決定是否最終納入到本研究中，如在此過程中存在分歧，則由第3位研究者進行評估決定。從篩選的文章中提取以下內容：文章標題、第一作者、發表地區及時間，兩組研究對象的年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)及用藥等基線情況，總出血事件，出血學術研究會出血標準2～5型出血事件、MACE發生率，缺乏的資料則通過郵箱聯系作者進行補充。2016年6月由美國、歐洲的學術研究組織及美國食品藥品監督管理局和醫療設備廠商聯合組成的出血學術研究會綜合以往的研究數據，提出了心血管臨床研究中出血的標準定義[7]。采用Cohrance手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具評價所納入的研究偏倚風險，主要考察以下方面：隨機隊列的產生、研究中盲法的使用、研究結果的完整性、樣本量計算和隨訪過程中失訪率大小。

1.4 統計學方法采用Revman 5.3軟件進行meta分析。計數資料以比值比(ratio ratio，OR)為效應指標，計量資料以均數差(mean difference，MD)為效應指標，各效應值均給出其點估計值和95%置信區間(confidence interval，CI)。在納入分析的研究中，若P>0.1且I2<50%，表示無異質性，使用固定效應模式，反之P<0.1，I2>50%，表示存在異質性，使用隨機效應模型。如果臨床或方法上存在異質性，使用亞組分析或敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢得到2 379篇文獻，其中中文1 078篇，英文1 301篇，經閱讀題目及摘要后剔除動物實驗、不相干研究、非降階治療的單純替格瑞洛與氯吡格雷療效對比的研究及重復文獻共2 376篇，最終將3篇RCT[5,8-9]文獻納入研究，按字母和發表年份將文獻名稱分別命名為TOPIC2017[5]、ST2018[8]、EST2018[9]。

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價共納入包括1 160例患者的3項RCT研究，其中轉化組612例和非轉化組548例。TOPIC2017[5]、ST2018[8]、EST2018[9]中的隨訪時間分別為12個月、12個月、出院后30 d。TOPIC2017[5]中轉化組患者雙聯抗血小板用藥治療后1個月開始接受降階治療。ST2018[8]中轉化組患者平均雙聯抗血小板用藥治療后44.5 d開始接受降階治療。EST2018[9]中轉化組患者出院前開始接受降階治療。基本特征見表1，偏倚分析評價見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價

2.3 meta分析結果

2.3.1出血事件發生率 共納入2個研究。固定效應模型meta分析結果顯示轉化組總出血事件發生率較非轉化組低(OR=0.359，95% CI：0.246～0.524，P<0.01)。見圖1。

2.3.2出血學術研究會出血標準2～5型出血事件的發生率 共納入2個研究。固定效應模型meta分析結果顯示，轉化組出血學術研究會出血標準2～5型出血事件的發生率較非轉化組低(OR=0.268，95% CI：0.148～0.485，P<0.01)。見圖2。

圖1 總出血事件發生率的meta分析

圖2 出血學術研究會出血標準2～5型出血事件發生率的meta分析

2.3.3MACE發生率 共納入3個研究。固定效應模型meta分析結果顯示，轉化組MACE發生率與非轉化組比較，差異無統計學意義(OR=0.808，95% CI：0.339～1.924，P>0.01)。見圖3。

圖3 MACE發生率的meta分析

3 討論

隨著PCI術的普及，雙聯抗血小板治療已經成為PCI術后的臨床常規治療措施[2]。然而服用替格瑞洛后的出血事件在臨床上常常發生，對比較嚴重的左主干等冠脈病變患者進行PCI后常常需要使用替格瑞洛加阿司匹林聯合抗血小板治療一段時間。替格瑞洛作為一種新型的口服抗血小板藥物，能夠可逆性阻斷血小板P2Y12受體，與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更迅速[10-11]。研究表明，替格瑞洛在PCI術后的抗血小板作用明顯優于氯吡格雷[12]，并且不增加嚴重出血事件[13]。作為新型口服P2Y12受體抑制劑，替格瑞洛有著更強、更快的抗血小板作用[14]。但是部分患者對替格瑞洛很敏感，易出現一些不能耐受的副作用，加上受經濟能力的限制，臨床上常常出現由替格瑞洛轉變成氯吡格雷的降階治療方案。

在過去的20 a中，在ACS和接受PCI治療的患者中，氯吡格雷和替格瑞洛是主要的抗血小板藥物。然而越來越多的證據表明，由于缺乏CYP4502C19基因功能或者基因功能不良，部分患者會產生氯吡格雷抵抗，而替格瑞洛對ACS的治療效果優于氯吡格雷，主要體現為反復性缺血事件發生率的降低[13]。研究顯示，最主要的缺血事件發生在ACS的早期階段[5]。在ACS患者接受PCI治療后的第1個月內，替格瑞洛的使用可顯著降低缺血終點事件(血管原因性死亡、心肌梗死、卒中)的發生率[13]。相較于氯吡格雷，替格瑞洛和出血并發癥發生率升高有關。有研究顯示，替格瑞洛導致了非冠狀動脈旁路移植術相關主要出血事件發生率的升高[13]。在本研究中，ACS患者PCI術后雙聯抗血小板降階治療的主要臨床益處是出血事件發生率的降低，這與既往研究結果[5]一致。相比于阿司匹林聯合替格瑞洛，采用阿司匹林聯合氯吡格雷治療后所有出血事件，包括出血學術研究會出血標準2～5型出血事件的發生率均明顯降低。出血是PCI術后雙聯抗血小板治療的主要非心源性并發癥，影響著患者的預后[15]。因此，在關注缺血事件的同時，需同等重視出血事件。由于GP2b3a拮抗劑使用的減少，圍手術期出血事件的發生率已經大大降低[16]。PCI術后1個月將新型P2Y12受體阻滯劑如替格瑞洛轉變為氯吡格雷，是一個有益的策略，它能在降低出血事件發生率的同時不升高缺血事件的發生率[5]。由于資料有限，本研究暫時不能探討出開始降階治療的最佳時機，但Cuisset等[5]指出的PCI術后1個月開始降階治療有一定的參考價值，需要進一步的試驗和研究去探討最佳時機。

從替格瑞洛到氯吡格雷的降階治療和血小板反應性的顯著增加有關，這可能和PCI術后早期缺血時期有關[17]。PCI術后從替格瑞洛轉變成氯吡格雷會導致血小板活性的反彈[18]。短期藥效學改變和短期心血管事件風險增加有關[9]。然而，在血小板活性調整之后，從替格瑞洛轉變成氯吡格雷與心血管結局無明顯關系，這表明從替格瑞洛轉變成氯吡格雷之后的血小板活性增加，可能介導了降階治療過程中的短期心血管事件[9]。Cuisset等[5]研究中，在患者PCI術后1個月開始降階治療，避開了敏感的早期缺血時間，在降低出血事件發生率的同時并沒有升高缺血事件的發生率。這提示不能過早開始降階治療，否則可能會因缺血事件發生率的升高而導致降階治療的失敗。在患者出院后，保證患者按醫囑服藥將是一個巨大的挑戰。高達30%的患者在出院1個月內至少有1種藥物沒有連續按醫囑服用[19]。然而，多數研究并沒有特別關注這一點，這將使研究的真實性和可信性受到影響。本研究納入了3項RCT，結果顯示接受PCI治療后的ACS患者口服抗血小板藥物由替格瑞洛轉變成氯吡格雷，不僅能減少出血事件的發生，也不增加MACE，這為降階治療提供了數據支持。本文存在以下不足：納入文獻數量較少，納入患者例數較少；各研究人群基線不同，可能存在差異；隨訪時間太短，且各研究中由替格瑞洛轉變成氯吡格雷的時間不一致。故本研究結論需大規模、多中心的研究去論證。