雙環醇片治療新型冠狀病毒肺炎相關性肝損傷的臨床效果

湖北省荊州市第二人民醫院（434000）孫舟

新型冠狀病毒肺炎（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）已經肆虐全球，對人類公共安全造成巨大威脅和挑戰。早在2月份鐘南山團隊[1]就收集并分析了來自全國的1099例實驗室確診病例臨床數據，結果表明COVID-19患者的肝功能中ALT、AST升高比例為22.2%和21.3%。亦有其他已報道的臨床研究提到普通型2019-nCoV感染者肝功能受損以ALT及AST升高為主，且合并肝損傷患者的治療周期明顯長于無肝損傷患者[2]。故對于合并肝損傷患者的肝功能的治療已引起臨床醫生重視。本文收集了本市兩家定點醫院共計118名普通型新型冠狀病毒肺炎合并肝損傷的患者數據，回顧性分析了普通型COVID-19患者肝損傷的特點以及雙環醇治療新冠肺炎合并肝損傷患者的效果。

1 資料與方法

附表 所有患者入院時肝功能情況比較（±s）

附表 所有患者入院時肝功能情況比較（±s）

肝功能 肝功能正常患者（94例） 肝功能異常患者（24例） 上升（降低）比例 t P ALT（U/L） 25.4±12.9 104.9±81.0 313.0% -5.85 ＜0.05 AST（U/L） 27.7±7.5 100.7±34.4 263.5% -6.63 ＜0.05

1.1 臨床資料 收集荊州市兩家定點醫院共118例新型冠狀病毒肺炎患者的臨床資料。所有患者入院后進行了血常規、生化、肺部CT、核酸等相關檢查，根據當時國家衛健委發布的最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，118例患者均屬于確診病例。

1.2 方法 收集所有納入對象的相關信息，包括年齡、生化指標、治療周期、預后、隨訪情況等。治療周期按照住院天數統計，所有出院患者均符合當時最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》規定的相關標準：①體溫恢復正常3天以上；②呼吸道癥狀明顯好轉；③肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善；④連續兩次咽拭子標本核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔24h）。分析肝功能受損患者的比例、肝功能受損的特點、嚴重程度、預后轉歸。比較合并肝功能損傷的患者與無肝功能損傷的患者在治療周期與預后上有無明顯差別。

1.3 統計學方法 運用SPSS19.0軟件進行統計分析。計數資料采用構成比（%）表達，兩個獨立樣本采用t檢驗，組間比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 共入組確診的普通型新型冠狀病毒肺炎患者118例，其中出現肝功能受損的共24例，出現肝功能受損的患者占總人數比例為20.3%。24例肝損傷患者中，23例表現為僅谷丙轉氨酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）升高，1例合并GGT升高。同肝功能正常患者相比ALT與AST平均升高比例分別為313.0%與263.5%，且具有明顯差異（P＜0.05），見附表。

2.2 24 例患者中有10例患者服用了雙環醇，治療1周后平均ALT值由153U/L降低到34.9U/L，降低幅度為77.2%；AST值由128.5U/L降低到33.4U/L，降低幅度為74.0%。14例患者未服用雙環醇，使用了其他護肝降酶藥物，治療1周后ALT值由82.7U/L降低到42.6U/L，降低幅度為48.5%；AST由83.3U/L降低到40.8U/L，降低幅度為51.0%，這24例患者均預后良好。

2.3 118 例普通型COVID-19例患者中，94例無肝功能異常的患者平均住院天數為（21.1±4.69）天，24例出現肝功能受損的患者平均住院天數為（25.2±5.15）天。有肝功能受損患者比無肝功能受損的患者平均住院天數長19.43%，且差異具有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

目前對于新冠肺炎患者肝功能受損的機制尚無明確定論。多數研究者認為病毒感染所致的細胞因子風暴（Cytokine storm syndrome，CSS）和治療過程中的藥物因素可能是導致肝功能異常的機制。CSS通常是由于疾病導致機體過度免疫反應，引起多種巨噬細胞和淋巴細胞的大量激活和增殖，分泌大量細胞因子，導致多組織器官損傷[3]。CSS與包括SARS在內的病毒感染致死密切相關。SARS感染時也常有ALT、AST水平升高，病理檢測發現患者肝臟中存在肝細胞腫脹與脂肪變性，Kupffer細胞增生、淋巴細胞浸潤等非特異性炎性改變[4]。故COVID-19導致的應激與全身反應以及肝臟缺血缺氧可能是出現肝損傷乃至多器官損傷的主要機制。

此外，在COVID-19感染患者治療過程中，藥物性肝損傷也可能是引起肝功能異常的原因之一。現階段常用的藥物包括莫西沙星、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、克力芝及中藥均有導致肝功能受損的可能[5]，在我們的回顧性分析中，合并肝功能損傷的普通型COVID-19感染患者治療周期比無肝功能損傷的患者長19.43%，且差異有統計學意義，提示在普通型COVID-19感染患者中，出現肝功能受損可能意味著全身炎癥反應、總體病情要比未出現肝功能受損的患者重，需要更長的治療周期。故對于出現肝功能損傷的患者，盡快減輕全身炎癥，恢復肝功能對患者整體病情的恢復有重要作用。

雙環醇片是中國醫學科學院藥物研究所研制的具有國際自主知識產權的經典藥物，具有保肝、抗炎的作用[6]，可減輕肝臟炎癥，保護肝臟細胞免受損傷而使膠原合成和分泌減少，并通過促進膠原降解和吸收來抑制肝纖維化的形成和發展。雙環醇對肝細胞的保護機制包括：①參與調控淋巴細胞介導的細胞毒作用；②抑制TNF-α等細胞因子的分泌；③調節炎癥因子和抗炎癥因子的表達；④調節內質網功能和促進HSP的表達從而抑制肝細胞凋亡。雙環醇對化學性損傷的保護機制包括：①清除自由基，調節機體自由基清除系統；②保護線粒體功能，調節脂質代謝。通過以上機制，雙環醇可實現抗肝細胞壞死、調控凋亡、促進肝細胞再生等作用，從不同角度保護肝細胞，抗炎癥損傷。從機制上看，對于COVID-19引起的肝損傷亦能從多個途徑保護、修復肝細胞，減輕肝臟乃至全身的炎癥反應，對病情的恢復和預后起到良好效果。