運動認知功能減退綜合征的研究現狀

黃馨儀 翁衛群 韓悅

隨著年齡的增長，老年人的許多基本功能比如感覺、認知、身體功能等會下降，這使得他們很容易發生跌倒、殘疾甚至死亡等不良事件。步態異常和認知功能下降在老年人中常見，越來越多的證據表明，這2種疾病是癡呆前期綜合征（pre-dementia syndrome），即在癡呆有明顯癥狀之前就已經存在［1］。步態異常和認知下降并存不僅是潛在的病理指標，也是癡呆發展的有力指標。與出現單一的認知下降或緩慢步態相比，運動認知功能減退綜合征（motoric cognitive risk syndrome，MCR）在多個研究中被證明提高了癡呆的預測效度［2］。目前，國外多個研究機構已經開展了深入細致的步態參數與認知障礙程度以及兩者關系的臨床研究，提示步態異常可作為認知功能障礙發病早期的判斷指標。目前我國對MCR 的研究尚處于起步階段，本文針對MCR進行綜述。

1 MCR的概述

1.1 定義 MCR的定義是指在沒有癡呆或運動障礙的老年人中同時存在主觀認知障礙（subjective cognitive complaint，SCC）和緩慢步態［3］。有調查發現，與發生認知障礙相比，伴有步態減慢的認知減退早出現了十幾年，因此研究者們認為MCR 是預測各種老年疾病如癡呆、跌倒、殘疾和死亡率的有效工具［4］。研究發現，在美國和歐洲的老年人群中，MCR 與認知功能衰退、癡呆發生的風險增加有關，包括AD 和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）［2-3］。有研究認為，在癡呆前期的各階段中，主觀認知損傷（subjective cognitive impairment，SCI）是第一階段；第二階段是孤立的輕度認知功能障礙（ mild cognitive impairment，MCI）或MCR；最后階段即MCI和MCR兩者的結合［5-6］。

1.2 亞型 不同的量化步態參數顯示出與認知領域不同的關聯。例如，擺動時間可以預測記憶區域的衰退，步長可以預測執行區域的衰退［7］，定量步態參數可以預測認知的衰退［8］和癡呆［7］。之前的研究已經報道，以下8個步態變量與認知功能、癡呆以及跌倒有關，即步速、步幅、節奏、擺動階段、站位階段、雙支撐階段、步幅變異性和擺動時間變異性［9］。因此有研究者選擇步速、步幅、搖擺時間、步長變異性和擺動時間變異性將MCR分成了4個亞型：短步距MCR（MCR stride length，MCRsl）、慢搖擺MCR（MCR swing time，MCRsw）、步距易變MCR（MCR stride length variability，MCRslv）以及搖擺時間易變MCR（MCR swing time variability ，MCRswv）［10］。MCRsl 和MCRsw 被定義為低于同年齡和性別人群平均值1 個或多個標準差，MCRslv 和MCRswv 被定義為高于同年齡和性別人群平均值1 個或多個標準差。MCR 的亞型之間不是相互排斥的。MCR亞型呈現出不同的認知障礙的特征：較低的整體認知功能與MCRv有關，而MCRswv則主要與記憶下降有關［11］。MCR 亞型能夠識別具有不同認知和危險因素特征的老年人，并預測認知障礙。不同的MCR亞型反映了認知特征的差異，這可能幫助我們發現不同的潛在的癡呆病理，但還需要進一步的臨床病理研究來支持這些發現。

2 發病率

研究表明，年齡增長與MCR 顯著相關，然而MCR患病率在性別上差異不顯著［1-2］。據報道，60歲以上的男性MCR 的發病率為6.9%，女性為7.2%。Verghese等［2］的一項涉及全球17 個國家的26 082 例老年人（年齡60～114 歲）的研究顯示：MCR 在老年人群中常見，全球患病率約為9.7%。MCR 在6 個低收入或中等收入國家（南非、俄羅斯、中國、印度、墨西哥、加納）的患病率為5.3%～15.5%。Verghese等［3］在美國社區人群中的一項長達9 年對照研究表明，MCR 的總患病率為7%，MCR組的癡呆發病率為66/1000人·年，非MCR組為24/1000人·年。2015年，一項由日本國家老年病學和老年病學老年綜合征研究中心開展的，共9683例老年人（52%為女性，平均年齡73.6 歲）參與的研究發現，社區老年人MCR 的患病率為6.4%。在愛爾蘭的社區中發現，老年人MCR的患病率為2.56%［11］。法國的一項橫斷面研究顯示，MCR的患病率為18.2%［6］。

3 危險因素

3.1 炎癥反應和心血管疾病及其危險因素（cardiovascular disease and their risk factors，CVDRF） 低度慢性炎癥或“炎癥老化”可能是老年人步態緩慢和認知功能下降的主要生物學原因之一。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥，他會導致老年人心血管功能紊亂，從而增加功能損失（包括認知能力和身體機能）。此外，慢性炎癥會直接影響老年人的中樞神經系統（如淀粉樣蛋白斑塊），并增加心血管疾病的發生風險。Beauchet 等［5］發現，MCR 與CVDRF 存在顯著相關性，這些發現提示血管機制可能是MCR 病理生理學的基礎。我們需要更多的研究來佐證這一因素，因為健康狀況的潛在差異以及行為、文化和生活方式因素的差異可能影響不同人群中MCR與CVDRF的相關性。

3.2 肥胖 多個研究發現，肥胖也是MCR 的一個危險因素［2］。趙筱汐等［12］認為，肥胖能夠促進機體多種炎性因子的分泌，并通過炎性因子誘發肥胖相關并發癥，或調節炎癥信號通路、激活神經細胞、引發神經炎癥等途徑，繼而影響腦部功能，導致認知障礙。弗雷明漢心臟研究報告稱，與非肥胖病人相比，肥胖病人的認知功能受損程度更為明顯［13］。

3.3 腦小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD） CSVD 是引起老年人認知下降的重要原因之一。研究者發現，腔隙性腦梗死病人發生輕度血管認知功能障礙的危險因素主要包括受教育程度、病灶位置、頸動脈斑塊、高血壓、DM、高脂血癥、CHD 等［14］。Wang 等［15］的影像學研究發現，在印度老年人群中，額葉腔隙性腦梗死的發生與MCR 有關。MCR 中同時存在步態和認知缺陷可能表明大腦結構或功能區早期的改變。

3.4 抑郁癥及其藥物作用 有文獻指出，老年人MCR發生與抑郁癥有關［16］。此前有研究表明，使用抗抑郁藥與步速、步幅縮短有關［17］。就目前來說，抗抑郁藥的使用對MCR 的影響的觀點比較新穎，可能是未來研究的一個重要方向。

3.5 生活方式 在生活方式上，久坐和缺乏運動都是MCR 的危險因素［11］。有研究使用了兩個問題來調查受試者是否缺乏體育運動：“你是否進行適度的體育鍛煉或是以保持身體健康為目的的運動?”和“你是否進行旨在保持身體健康的低強度體育鍛煉?”如果受試者對這兩個問題都回答“不”，那么被定義為缺乏運動。研究發現，健康組比MCR 組的受試者更頻繁地進行體育活動鍛煉［18］。因此增加體育活動、鍛煉肌肉和強調健康飲食的干預措施可能是提高MCR 病人生存的有益策略，應該進行更深入的研究。

3.6 其他危險因素 有文獻指出，老年人的MCR 發生率還與PD、DM、卒中、跌倒有關。目前由于不同的人種在健康、行為和生活方式等方面存在差異，因此在不同社會背景中研究MCR的危險因素是必要的。

4 MCR的診斷標準

MCR的診斷標準是建立在MCI的標準之上的，不同的一點是，以MCI的認知測試為基礎的客觀認知損害標準被MCR 中的緩慢步態所取代。（1）存在主觀的認知障礙。常使用標準化問卷評估，例如臨床癡呆評定量表（CDR）、老年抑郁量表（GDS）或AD8 癡呆篩查問卷。（2）存在緩慢步態：定義為速度低于同年齡和性別人群平均值1個或多個標準差。（3）具有日常生活能力：在穿衣、進出房間、洗澡或淋浴、吃飯、進出床和使用廁所時沒有困難。（4）沒有癡呆：主要根據精神疾病診斷準則手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）和臨床神經學檢查，醫生通過病人主訴、回顧病史、認知問卷測試和（或）臨床訪談進行癡呆的臨床診斷。見表1。

5 步態評估

隨著年齡的增長，老年人的步態參數（如速度、步長、擺動時間）會受到肌肉骨骼功能、運動功能、平衡、體位反射、感覺功能和感覺運動整合以及心血管功能紊亂的影響，從而導致步態異常。研究表明，大約35%70歲以上的老年人和大多數85歲以上的老年人有臨床診斷的步態異常［19］。許多神經系統疾病在老年人中也常以步態障礙為早期癥狀，因此老年人步態障礙是神經系統疾病的一項敏感指標，常預示疾病的發生或發展。步態障礙即使在健康老年人中也是一種獨立的危險因素，高度預示認知功能下降及癡呆的發生［20］。盡管緩慢步態可能由神經學以及非神經學原因引起。但先前已有研究表明，不管其潛在病因如何，緩慢步態本身或者作為MCR的一部分，都與癡呆的發病風險增加有關［3］。因此，使用步速作為MCR 的一個標準，提高了MCR 作為癡呆風險評估工具在各種臨床環境中的可行性［10］。目前，研究者們在收集MCR的步態情況時常常使用的方法有GAITRite?系統或定時步行測試。

5.1 GAITRite?系統 GAITRite?系統是一種成熟的量化步態的方法，被研究者們廣泛應用于臨床和科研領域，具有良好的有效性和可靠性［21］。GaitRite?墊子是一種便攜式走道，內置壓力傳感器，當受試者走到墊子上時，他能夠記錄各種速度空間步態參數，包括行走速度、步調、步幅長度、支撐力和腳的放置角度［22］。走道尺寸為8.5 m×0.9 m×0.01 m（長×寬×高），有效記錄面積為6.1 m×0.61 m（長×寬）［10］。步態速度在正常步行狀態中由研究助理或護理人員進行測量。受試者被要求在一個安靜、光線充足的房間里，穿著舒適的鞋子，沒有任何附加的監視器，以他們通常的速度，在裝有儀器的走道上行走。研究者可以選取速度、步幅、擺幅時間、擺幅長度變異性和擺幅時間變異性定義受試者MCR的亞型［10］。

5.2 定時步行測試 除了大多數研究常用的GAITRite?系統來測量病人的步態，按照一個標準化程序的定時步行測試也是研究者們常用的測試方式之一。例如，日本的研究者在收集MCR 老年人的步態速度時采用了6.4 m 步行測試，測試者對參與者在地板上標記的中間2.4 m 區域進行計時，計算步行速度。還有加拿大研究者在收集資料時使用的是6 m步行測量方法，計算步行速度。

6 MCR的預測作用

6.1 對殘疾的預測作用 殘疾被定義為需要幫助或無法完成日常生活中的七項活動中的任何一項：洗澡、在家里走路、起身、穿衣、喂食、上廁所和梳洗［23］。目前討論MCR 與殘疾之間關系的研究較少。然而有研究指出，如果不在早期階段給予適當的醫療照顧，同時存在記憶力下降和身體限制的老年人很可能會發生殘疾（或失去獨立性）。

6.2 對跌倒的預測作用 跌倒的危險因素是多因素的，包括身體損傷，如步態和平衡的降低，以及在執行功能、注意力、處理速度和記憶領域的認知損傷。老年人行走時，步態容易出現各種復雜的問題，而步態異常是老年人跌倒最常見的危險因素，也預示著癡呆的發病風險［24］。Callisaya 等［25］研究發現，MCR 病人的跌倒風險高達44%，MCR 是一種高風險的臨床綜合征，可以預測老年人摔倒等不良后果。因此，建議醫務人員要加強對老年人步態異常與跌倒關系的認識并提高重視，定期監測老年人步態的動態變化，評估是否存在跌倒風險，制定個性化干預方案并有效實施以預防跌倒。

6.3 對癡呆的預測作用 SCC 與認知功能減退和癡呆風險增加有關［26］。最近，一項系統回顧和Meta 分析了緩慢步態與癡呆發病率的關系，結果顯示當病人出現步態緩慢時，可以預測癡呆，尤其是VaD［24］。研究發現，符合MCR 標準的老年人患癡呆的風險是正常人的3 倍以上，患VaD 的風險是正常人的12 倍以上［3］。在具有縱向數據的3 項研究的亞樣本中，MCR病人患癡呆的概率幾乎是正常人的2 倍，患AD 的風險是正常人的2.2 倍［27］。因此，步態緩慢和認知障礙的結合（即MCR）是一種強有力的臨床癥狀，可用于識別那些將要發展為癡呆的高危人群。

6.4 對死亡的預測作用 雖然MCR 是一種癡呆前期綜合征，但也可能通過非認知方面的途徑導致死亡。有研究表明，步態速度是生存的一個非常強大的預測因素，同時認知障礙也可以預測死亡率［16］。MCR涉及認知和步態，可能是更敏感的死亡預測因子。Ayers 等［1］隊列研究結果顯示，MCR 與11 867 例老年人（≥65 歲）的死亡風險增加70%存在相關性，并且年齡越大，死亡率越高，與女性相比，男性的死亡風險更高。另一項19 年的隨訪研究結果顯示，MCR 與中長期死亡風險增加有關［28］

7 生物學機制

目前MCR 潛在的生物學機制尚未建立。促炎和抗炎細胞因子介導的炎癥被認為在AD和VaD 的發病機制中起著關鍵作用。Sathyan 等［29］前瞻性地檢測細胞因子基因的變化是否在530 例德系猶太人社區居民的MCR 發生發展中起作用，結果發現IL-10 基因通過MCR 途徑在癡呆發病機制中具有作用，增加了老年人發生MCR 的風險。但與此不同的是，國際阿爾茨海默病基因組學項目（IGAP）的一項Meta 分析顯示，IL-10 基因與AD 之間沒有顯著相關性［30］。兩個研究結果的差異可能是由于表型和研究方法的不同。除了目前已經發現的血管機制，未來的研究還應探討神經退行性過程，如淀粉樣變或突觸病是否有助于MCR的發展等。

在影像學檢查中，Beauchet 等［31］對MCR 病人腦容量的計算機斷層掃描研究表明，腦灰質出現普遍萎縮。Blumen 等［32］對來自3 個不同隊列（2 個北美隊列和1 個法國隊列）的267 例未患癡呆的老年人的腦灰質網絡進行了識別，發現MCR 主要與腦區灰質萎縮有關，腦區灰質萎縮與步態的控制方面（如運動規劃和調節）有關，而與步態的運動方面（如啟動和維持步態）無關。

8 思考與展望

MCR的診斷方法簡便，在醫療資源貧乏的環境或國家中易于操作，成本較低，可以幫助簡化高危個體的病因學調查。在臨床上，診斷MCR 可以幫助醫生早期發現并確定MCR 的病因和危險因素，為病人推薦預防策略，以降低MCR 發展為癡呆的風險。另外關于MCR 的干預措施研究較少，我們要從已知的危險因素入手，從步態和認知兩方面進行合理的干預，在更大的樣本量中進行研究。MCR 作為一種相對較新的癡呆前期綜合征，缺乏生物學研究。了解步態和認知領域的損傷，以及他們與MCR 之間的關系，具有廣泛的公共衛生意義，也可能闡明MCR 背后的生理和病理學機制，幫助發現新的治療方法，為癡呆的風險人群制定共同的全球預防策略。