維生素D與老年類風濕關節炎關系的研究進展

賈樹偉 鄔真力

類風濕關節炎（RA）是一種常見的、多系統的慢性炎性疾病，其特征為滑膜炎和血管翳形成，并逐漸出現關節軟骨和骨破壞，他可以影響人體所有關節，但主要以四肢的小關節為主，表現為晨僵、對稱性關節炎、關節腫脹、關節畸形等，是人群致畸、致殘的主要原因，給病人家庭和社會帶來巨大負擔。隨著年齡增長，RA患病率增加，其中，60歲以上人群的RA定義為老年性類風濕關節炎（EORA）。隨著全球人口老齡化，EORA 患病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅著老年人的健康。根據流行病學調查顯示，全球RA 人群患病率約為1.2%，而其中三分之一的病人為EORA［1-2］。瑞士一項包含592 例RA 病人的前瞻性隊列研究結果顯示，RA 發病年齡呈正態分布，單峰為50～60 歲，其中EORA 病 人 占38.2%［3］。美 國EORA 患 病 率 為2%，約占總RA 的10%～33%［4-5］。而我國EORA 的患病率則為0.32%～0.36%，占總RA的40%［6］。隨著人口預期壽命的延長，預測未來EORA 的患病率還會進一步增加［4］。

1 維生素D的功能與檢測

維生素D 是人體的一種類固醇激素，主要負責調節人體鈣磷代謝，維持體內鈣磷水平穩定，其來源小部分是經食物攝取，大部分是7-脫氫膽固醇通過紫外線照射在皮膚上轉化生成。食物攝取和轉化生成的維生素D無生物學活性，需在肝腎經過2次轉化，生成具有活性的1，25二羥維生素D3［1，25（OH）2D3］，活化的1，25（OH）2D3通過與維生素D受體（VDR）結合而發揮作用。隨著對維生素D 功能的不斷探索，人們發現除了調節人體的鈣磷代謝外，其在人體免疫系統方面扮演的角色更加引人注目。研究顯示，維生素D 能夠增強人體固有免疫反應，抑制獲得性免疫反應，起到抗炎、維持免疫穩態的作用，被認為是一種新的神經內分泌-免疫調節劑［7］。維生素D 在血液循環中主要以25 羥維生素D［25（OH）D］的形式穩定存在，因此，血清25（OH）D 水平是評價人體維生素D 功能和營養狀態的最佳指標。然而，關于血清25（OH）D 的參考值范圍尚未統一，一般認為血清25（OH）D ＜20 ng/mL（50 nmol/L）為維生素D 缺乏，＜30 ng/mL（75 nmol/L）為不足。目前，人群維生素D 水平不足或缺乏已成為一項全球問題。根據資料顯示，人群維生素D 不足的發生率為30%～50%，全球近10 億人存在維生素D 不足或缺乏［8］。而老年人作為一個特殊群體，因飲食因素、戶外活動減少、胃腸吸收減弱、腎功能減退等多方面原因，其體內維生素D 往往較年輕病人更為缺乏。根據資料顯示，我國有70%～90%的老年人存在維生素D缺乏，90%以上的80～89歲高齡老年人存在維生素D 不足［9］。越來越多的證據表明，維生素D 不足或缺乏可能與許多老年慢性疾病的發病顯著相關，如1型糖尿病、多發性硬化、炎性腸病、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、RA等。

2 維生素D參與EORA發病

新近研究表明，維生素D 通過調節樹突狀細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞在RA中發揮免疫穩態和抗炎活性的作用［10］。趙慧等［11］發現，維生素D可以通過多種途徑促進調節性T 細胞的表達及分化，從而阻止RA 病人炎癥反應的過度激活，維持機體免疫穩態。溫鴻雁等［12］證實，維生素D 可以降低炎癥因子IL-6、IL-17、IL-22 和TNF-α的表達，并且刺激IL-4等抗炎因子的產生，從而抑制RA 病人的滑膜炎癥。另一項研究表明，維生素D 也可以抑制B 細胞增殖分化，誘導其凋亡，并抑制漿細胞產生抗體，從而減弱RA 病人體液免疫反應［13］。同樣，Baeke 等［14］發現，維生素D 還可以下調單核/巨噬細胞MHCⅡ類分子和共刺激信號分子的表達，抑制其向T 淋巴細胞呈遞抗原，減弱T 淋巴細胞免疫反應，從而控制RA 病人的細胞免疫反應。此外，許多研究表明，RA 病人維生素D水平明顯低于健康對照者，同樣提示維生素D 參與了RA 的發病［15］。然而研究顯示，相比青壯年類風濕關節炎（YORA），EORA 病人起病更急，病情進展更為迅速，有學者表示其原因可能與老年人內分泌系統改變、機體炎癥因子及氧自由基增多以及老年人維生素D更為缺乏有關［16-17］。

3 維生素D與EORA活動性的關系

何忠斌等［18］納入了60 例RA 病人與60 例健康對照者，結果顯示RA病人血清維生素D水平更低，且與病情活動度明顯相關。呂成銀等［19］發現，維生素D 水平與RA 疾病活動度呈負相關。但是，也有相關研究結果表明二者無關。Hiraki 等［20］認為，血清維生素D水平與RA 疾病活動度沒有相關性。但是，該研究僅納入了40～50 歲的女性RA 病人，未包括男性及老年RA 病人，其結果存在一定局限性。因此，關于血清維生素D 水平與EORA 病人疾病活動度是否有關，未來還需要更多更大樣本的研究來驗證。

4 維生素D在EORA中的防治作用

EORA 病人因高齡、維生素D 缺乏、低鈣、戶外運動減少、不規則服用糖皮質激素等原因易并發骨質疏松，而維生素D 可以調節鈣磷代謝，適量補充維生素D（800～1200 IU/d），能夠有效改善和預防EORA 病人的骨質疏松［21-22］。此外，維生素D的抗炎、免疫調節作用，未來也可能成為治療EORA 的新方向。但是，目前相關研究只報道了其作為輔助治療措施的作用。曾婷等［23］的研究發現，血清維生素D 水平降低是RA病人發生亞臨床動脈粥樣硬化的危險因素，活性維生素D 干預對改善RA 病人亞臨床動脈粥樣硬化的發展有顯著作用。Ranganathan 等［24］的研究發現，血清維生素D 不足的RA 病人補充維生素D，可以預防IL-17介導的血管功能障礙。另一項研究評估了維生素D緩解早期RA疼痛的效果，結果顯示給予早期RA病人維生素D 治療可以顯著緩解疼痛［25］。關于維生素D能否成為治療EORA 的一種新選擇，未來還需要更多的臨床隨機對照試驗進一步探究。

作為RA 疾病的一種特殊類型，EORA 的發病率正逐年增加，探索其發病機制與新的治療方案一直是臨床醫生與科研工作者不斷努力的方向。最近，有關維生素D 的免疫調節作用引起了學者們的重視，尤其是其在EORA 發病過程中扮演的抗炎、維持免疫穩態作用引人矚目。血清維生素D 與EORA 的發生發展密切相關，其可能是預測EORA 疾病活動度的一種標志物，而補充維生素D 也可能是一種新的治療EORA的有效手段。但是，目前關于維生素D 對EORA 的診斷、治療作用研究仍處在起步階段，未來還需要更多、更嚴謹的臨床試驗對其進行更深入的研究，為其在EORA中的應用提供更多、更可靠的循證醫學證據。