胰高血糖素樣肽1 受體激動劑在缺血性腦卒中治療中的研究進展

孫艷麗 鄧偉 沈靜

缺血性腦卒中是全球死亡和長期殘疾的主要原因［1］。T2DM 是缺血性卒中的主要危險因素。據報道，T2DM 病人的缺血性卒中風險比普通人群高2～6倍，卒中復發風險也更高［2］。研究發現，缺血性卒中病人的急性期FPG 水平持續高于11.11 mmol/L 與腦梗死面積擴大和臨床預后差相關，提示血糖管理是缺血性腦卒中病人急性期治療的重要內容［3］。關于住院血糖控制，美國心臟協會和美國卒中協會發布的急性卒中早期治療指南提出，病人的葡萄糖目標為140～180 mg/dL，皮下注射胰島素是首選藥物［4］。然而，胰島素治療與低血糖發生率增加有關，并且對改善急性缺血性卒中后的神經功能缺損沒有任何作用［5］。在這方面，新出現的證據表明，胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物可能對缺血性卒中合并DM 病人產生有益作用，他可以抑制氧化應激和炎癥反應，刺激神經細胞分化、增強突觸可塑性、促進神經細胞存活，并可通過調控部分關鍵酶的表達和神經遞質的釋放，減少腦梗死面積，從而發揮神經保護用。本綜述總結了GLP-1RA 在急性缺血性卒中病人治療中的潛在作用的證據。

1 GLP-1RA概述

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）主要由小腸L細胞分泌，又稱為腸促胰島素，在體內主要有GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）兩種活性形式。在胰腺內，GLP-1 與胰高血糖素樣-1 受體（GLP-1R）結合后主要通過環磷酸腺苷-激活蛋白激酶A（cAMP-PKA）通路發揮作用，如促進胰島素的合成和分泌、增強胰島素信號通路、促進胰島B細胞增殖、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空、減少肝糖輸出及增強外周組織的葡萄糖敏感性等［6］。GLP-1R 是一種G 蛋白偶聯受體，除胰腺外，還在大腦、心臟和肺等多種組織中均有表達，用125-I 標記的GLP-1（7-36）對人組織切片進行放射自顯影，發現GLP-1R 在中樞神經中的含量很高，提示其在神經系統可能具有重要作用［7］。但GLP-1在人體內半衰期短，1～2 min 就被二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）快速降解，從而失去生物學活性。因此，GLP-1RA被開發應用于臨床，包括多肽類和非多肽兩類。

1.1 多肽類GLP-1RA 利拉魯肽（liraglutide）是人工合成的GLP-1 長效類似物，與人的GLP-1 具有97%同源性，他將GLP-1 第34 位的賴氨酸替換為纈氨酸，同時第26 位增加一條棕櫚酰脂肪酸側鏈，該長效衍生物酰胺鍵與血漿白蛋白結合，可延緩腎臟的代謝清除率，體內半衰期可達10 h。重組醋酸艾塞那肽（exendin-4）是Eng 等［8］從大毒蜥唾液中分離得到的GLP-1類似物，與人GLP-1 有53%的同源性，可抵抗DPP-Ⅳ的降解作用，且比GLP-1半衰期更長。Amylin 和EliLilly 公司共同研發的GLP-1RA 艾塞那肽（exenatide）是exendin-4 的人工合成品，于2005 年被批準用于治療T2DM，他有短效制劑和長效制劑，目前正在研究艾塞那肽的替代制劑。艾塞那肽不僅可以降低FPG 和HbA1c，還能幫助減輕體質量。

1.2 非多肽類GLP-1RA 非多肽類GLP-1RA 可作為變構調節劑輔助調節GLP-1R 激活通路，特別是cAMP 信號通路。Chen 等［9］研究發現,第1 個非肽類GLP-1RA Boc5與GLP-1R 的結合位點與內源性GLP-1相同，可直接口服，克服了多肽類GLP-1RA 藥物注射的缺點，Boc5 給藥3～4 周后，大鼠動物模型中HbA1c和糖耐量試驗正?；?，同時具有降血脂、胰島素增敏、減少進食及減輕體質量等作用。

2 GLP-1RA的神經保護機制

GLP-1RA 怎樣降低腦血管疾病風險，及如何改善病人記憶功能的具體作用機制尚不完全清楚。GLP-1R 廣泛表達于大腦神經元細胞，也可在星形膠質細胞、小膠質細胞和血管內皮細胞中表達。有研究顯示，GLP-1 可通過調節GLP-1R 表達、炎癥介質釋放、內皮細胞滲漏、細胞興奮毒性、血腦屏障通透性、谷氨酸遞質釋放、細胞凋亡、神經元損傷和再生等各種病理生理機制，促進神經保護［10］。同時，GLP-1RA不同的化合物結構、給藥方式及藥代動力學可能會有不同的效果。誘導缺血性卒中模型后，發現GLP-1R在星形膠質細胞、γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經元和小膠質細胞中表達上調［11］，且在缺血后第1 天，缺血區域GLP-1R 表達增加，隨后減少，而在星形膠質細胞和間質細胞中，GLP-1R 在10 d 后第2 次表達增加，提示神經保護作用與GLP-1R的表達有關［12］。研究發現，艾塞那肽和西他列汀均可減少促炎細胞因子的釋放，如TNF-α、IL-6，并增加抗炎細胞因子的產生，如IL-10［13-14］。與對照相比，艾塞那肽不僅可以降低細胞間黏附分子（ICAM-1）的表達，也可使基質金屬肽酶（MMP-9）的表達降低，同時還能減弱細胞缺氧誘導因子1-α（HIF-1α）的表達，減少血管IgG 的外滲。就神經元再生而言，艾塞那肽誘導卒中后2 周內腦室下區細胞增殖，但未報道卒中誘導的神經再生［15］。關于GLP-1RAs 對腦血管影響，目前研究結果并不一致，有的認為GLP-1RAs 可顯著改善缺血病人的血管功能，而有研究發現GLP-1RAs并不影響腦血流量。已有研究證實，GLP-1 及其類似物利拉魯肽、exendin-4 都可以通過血腦屏障［16］，促進神經細胞生長、增殖、修復，抑制凋亡，減輕炎癥反應［17］，改善記憶和大腦中的神經突觸可塑性［18］，但目前還不清楚其他GLP-1RA 是否可以通過完整或破壞的血腦屏障。因此，GLP-1RA的神經保護作用使他們極有可能成為治療缺血性卒中的新型藥物。

3 GLP-1RA對缺血性卒中風險的影響

GLP-1RA 通常被用于T2DM 病人的標準治療中，但對心血管疾病、腦卒中的影響仍然未知。幾項大型隨機安慰劑對照試驗評估了GLP-1RA 對T2DM 病人缺血性卒中風險的影響。在急性冠狀動脈綜合征利西那肽（lixisenatide）用藥評價（ELIXA）試驗中，共納入了180 d內曾發生心肌梗死或因不穩定型心絞痛住院的6068例病人，在25個月的中位隨訪期間發現，利西那肽并未改變主要心血管事件、卒中及其他嚴重不良事件的發生率［19］。探討利拉魯肽對DM 的作用和影響的心血管評價結果（LEADER）研究分析顯示，利拉魯肽對致死性或非致死性卒中或短暫性腦缺血發作的發生率沒有影響［20］。相比之下，SUSTAIN-6 試驗評估了索馬魯肽對T2DM 病人心血管和其他長期結果的影響，隨訪2.1 年后發現，用索馬魯肽治療可使非致命性卒中的風險降低39%［21］。在艾塞那肽心血管事件降低研究（EXSCEL）中，隨訪3.2 年后發現，艾塞那肽對致死性或非致死性卒中的發生率也沒有影響［22］。隨后的HARMONY 研究也證實，阿必魯泰對致命性或非致命性卒中風險沒有影響［23］。最近Barkas等［24］納入了ELIXA、LEADER、SUSTAIN、EXSCEL 和HARMONY 試驗數據中的42 358 例病人進行Meta 分析，發現與對照組相比，用GLP-1RA治療，總卒中風險降低13%，且亞組分析顯示致命性卒中風險可降低16%。

4 GLP-1RA對缺血性卒中療效的影響

在過去幾年中，AD、PD、亨廷頓氏癥和創傷性腦損傷等神經系統疾病動物模型都發現了GLP-1RA 的神經保護作用，這一研究領域正在迅速發展。Teramoto 等［25］通過小鼠短暫性大腦中動脈阻塞致卒中模型發現，當卒中發作時或1 h內給予exendin-4，其具有神經保護作用，可顯著改善神經功能缺損；在3 h 后，其神經保護作用消失。Darsalia 等［26］研究發現，即使卒中3 h 后給藥，exendin-4 在大腦皮層和紋狀體中也具有神經功能保護作用，但通過對不同給藥時間的比較研究發現，GLP-1RA 在缺血性損傷后立即給藥似乎更有益。關于GLP-1RA 與其他降糖藥在缺血性卒中動物模型中的研究較少見。Briyal等［27］用利拉格魯肽預處理正常大鼠和DM 大鼠，均顯示其對卒中的大鼠有神經保護作用，可能與減少細胞凋亡和氧化應激有關。最近一項針對DM 大鼠的研究顯示，在誘導大腦中動脈閉塞卒中前使用利拉魯肽治療7 d可減少腦梗死體積，而采用二甲雙胍雖然可降低血糖水平，但對卒中沒有效果［28］。

GLP-1RA 在缺血性卒中動物模型中的有益作用與GLP-1R 依賴性有關，因為敲除GLP-1R 的小鼠沒有顯示出GLP-1RA 治療的益處。此外，GLP-1R 在缺血性腦區域表達減少，這種下降可被GLP-1RA 逆轉［12］。GLP-1R激活可通過調節c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號通路抑制環加氧酶-2，后者可誘導炎癥反應，導致神經元凋亡［17］。GLP-1R 激活也可減少缺血性卒中后的氧化應激，這有助于減少腦梗死面積［29］。另一方面，GLP-1RA 的神經保護作用似乎與其降血糖功能無關，因為在非DM 動物中，盡管血糖水平沒有變化，但其神經保護功能作用類似［15］。

5 結論

綜上所述，GLP-1RA 可減少缺血性卒中后腦梗死體積，改善神經功能預后，這可能與其抑制炎癥介質釋放及內皮細胞滲漏、減少細胞凋亡、促進神經元再生等機制有關。因此，在卒中負擔日益嚴重的今天，GLP-1RA 似乎為缺血性卒中合并DM 病人神經保護方面提供了一個新的思路。當然這種治療策略的可行性、安全性和有效性需要更大規模的多中心臨床隨機對照試驗所驗證。