宮頸小細胞癌的臨床病理觀察

梁 潔 陳海霞 趙 華 杜 艷

（無錫市婦幼保健院，江蘇無錫 214002）

宮頸小細胞癌（small cell carcinoma of the cervix，SCCC）是一種罕見的發生在宮頸的惡性神經內分泌腫瘤，具有高度侵襲性。其具有獨特的病理學形態特點，并與肺小細胞癌等其他多種疾病具有相似性[1]，因此在宮頸活檢中明確診斷有一定困難。本研究選取無錫市婦幼保健院2008年1月至2020年4月收治的5例宮頸小細胞癌，對其臨床病理特點、診斷和預后進行分析，旨在提高對該腫瘤的臨床病理特征的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取無錫市婦幼保健院2008年1月至2020年4月宮頸小細胞癌5例患者的臨床資料。患者均為女性，因不規則陰道出血就診，年齡39～69歲，平均年齡（52.3±1.5）歲。婦科檢查示宮頸息肉狀突起或宮頸腫塊，大小1 cm×1 cm×0.5 cm～6 cm×5 cm×5 cm，宮頸上唇2例，宮頸下唇3例，有接觸性出血，無舉痛。

1.2 方法

所有病例標本均以4%中性甲醛固定，常規脫水，石蠟包埋，常規制片，分別作HE染色及免疫組織化學標記。免疫組織化學采用EnVision二步法，所用抗體神經細胞黏附分子（CD56）、嗜鉻素A（Chromogranin A，CgA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素（Synaptophysin，SYN）、上皮膜抗原（EMA）、P16、TTF-1、Ki-67均購自福州邁新生物技術開發有限公司。

1.3 判定標準

免疫組化染色均設陰性對照和陽性對照。染色結果判定以3，3-二氨基聯苯胺（DAB）顯色，陽性表達為棕黃色。CD56定位于包膜，CgA、NSE、SYN定位于細胞質，P16、TTF-1、KI-67均定位于胞核，EMA定位于胞核或胞質。

2 結果

2.1 病理檢查

大體特點：除1例為宮頸活檢標本外，其余4例為根治性全子宮切除標本，肉眼宮頸切面均見灰白色腫塊，與周圍組織分界不清，質地稍硬。顯微鏡下組織學特點：腫瘤均為推擠性的生長方式，以巢團狀、器官樣、片塊狀結構混合為主（圖1），1例局部呈腺管狀、篩網狀結構（圖2），腫瘤細胞呈短梭形，核漿比高，核深染，核仁明顯，核分裂多見，胞漿量少，嗜伊紅，腫瘤細胞壞死、擠壓明顯（圖3）。浸潤深度及遠處轉移情況，見表1。

2.2 免疫組織化學結果

5例P16均彌漫強陽性，神經內分泌標記物CD56和上皮標記EMA均為陽性，4例腫瘤細胞NSE陽性，3例腫瘤細胞CgA陽性，2例腫瘤細胞SYN陽性，Ki-67指數50%～90%，TTF-1僅1例陽性，見表1。

表1 5例宮頸小細胞癌患者的免疫組化結果

2.3 治療與隨訪

5例患者中獲得4例患者隨訪資料。4例患者均行全子宮、雙附件切除，以及盆腔淋巴結清掃。2例分別于術后12個月和24個月死亡。2例隨訪時間5～6年，至今無復發，見表2。

表2 5例宮頸小細胞癌患者的臨床病理資料

3 討論

宮頸惡性腫瘤最常見的是鱗狀細胞癌和腺癌，宮頸小細胞癌是宮頸神經內分泌腫瘤中最為常見的一種，其惡性度高，進展快，預后差，約占宮頸惡性腫瘤的1%～3%[2]。患者主要發病年齡為中青年，總體較宮頸鱗狀細胞癌患者發病年齡小，本文中患者年齡39～69歲，其中3例患者發病年齡均小于50歲。宮頸小細胞癌臨床表現與其他宮頸腫瘤有相似之處，均表現為陰道不規則流血，可單獨發生于子宮頸，也可與鱗癌（包括原位鱗癌）或腺癌合并發生。本研究中有1例合并宮頸高級別鱗狀上皮內病變。神經內分泌細胞存在于正常宮頸內膜中，所以小細胞癌可見于宮頸內膜腺上皮不典型增生、高分化腺癌和有腸腺分化的腺癌內。子宮頸癌內有灶性神經內分泌細胞，可達3.6%～5.2%。宮頸小細胞癌生物學行為獨特，瘤細胞可以不浸潤宮頸表面，而彌漫性浸潤間質，小細胞癌患者早期盆腹腔淋巴結轉移率明顯高于常見類型宮頸癌，復發率高，預后較差。Sevin[3]報道60%～82%的神經內分泌癌在確診時已有淋巴管間隙受侵。Hashi[4]報道在早期病變中40%～60%的患者發生盆腔淋巴結轉移，且與子宮頸鱗狀細胞癌比較，容易很快發生遠處器官轉移。遠處轉移較常見的部位依次是肝、肺、腦、骨、骨髓等。此外宮頸小細胞癌還可合并有原發性卵巢癌或其他類型宮頸癌，這在宮頸鱗狀細胞癌中極少見。

小細胞癌的病理組織學形態特點是由形態一致的小細胞呈片狀、結節狀、小梁狀、條索狀構成，瘤細胞具有類似于肺小（燕麥）細胞癌的高核漿比；瘤細胞卵圓形或短梭形，胞漿少，核深染，核仁不明顯，核分裂多見，常壞死，易人為擠壓。核染色質粗或核結構的細節常因深染或人為擠壓而看不清。Tsunoda等[5]制定宮頸小細胞癌的診斷標準：腫瘤細胞呈小圓形或梭形，缺乏細胞質；核深染，染色質呈細顆粒狀，核仁不明顯；癌細胞彌漫性生長，或可形成巢狀、梁狀或條索樣，外圍柵欄狀或突起；常伴壞死，部分病例常與鱗癌或腺癌混合存在，小細胞成分多少不定。

電子顯微鏡和免疫組化染色可顯示其神經內分泌特征（神經內分泌顆粒）。免疫組化常用的標記有CgA、CD56、SYN、細胞角蛋白（CK）等。Ishida等[6]認為宮頸小細胞癌至少要兩項神經內分泌標記陽性結果才可靠，否則需進一步檢查腫瘤超微結構加以證實，聯合應用光鏡、電鏡和免疫組化檢查可提高診斷的準確性。Albores等[7]在子宮頸小細胞癌的研究中發現，88%的小細胞癌表達CD56，認為CD56雖不是特異性，但卻是宮頸小細胞癌最敏感的標記物，其陽性率超過SYN和CgA，且為彌漫性陽性，減少了在小的活檢標本中陰性的可能，是宮頸小細胞癌診斷中一個有用的標記物。本研究中5例神經內分泌標記物CD56、NSE、CgA、SYN的陽性率依次為100%、80%、60%、40%，CD56為最敏感標記物，與文獻報道相一致。

Mccluggage等[8]研究子宮頸神經內分泌癌中發現13例子宮頸小細胞癌中TTF-l呈高表達（84.6%）。本研究中5例TTF-1標記物僅1例表達為陽性，陽性率為20%，此項結果與文獻報道不同，需要增加樣本量進一步研究。

宮頸小細胞癌的診斷以組織形態學為主，結合免疫組織化學染色可提高其準確率。需要與以下六種“小細胞”的腫瘤進行鑒別診斷：①小細胞鱗狀細胞癌：這是臨床上最易與小細胞癌混淆的一種宮頸原發性惡性腫瘤，其癌細胞小，一般表現為巢團狀的生長方式，有少量的嗜伊紅性胞漿，可出現單個細胞的角化，壞死不如小細胞癌常見，而且腫瘤細胞不表達神經內分泌標記。②子宮內膜間質腫瘤：鏡下腫瘤細胞為短梭形或星形，索狀、片狀排列，細胞核有細顆粒，染色質均勻，腫瘤組織內有很多的厚壁血管，酷似子宮內膜的螺旋小動脈。免疫組織化學標記波形蛋白（Vim）、共同型急性淋巴細胞白血病抗原（CD10）陽性有助于診斷。③淋巴瘤：宮頸原發的惡性淋巴瘤很少見，大體可為息肉狀，鏡下腫瘤細胞表現為彌漫性的浸潤方式，但不破壞宮頸腺體，腫瘤由分化程度不一的異型淋巴細胞所構成，相關的淋巴瘤免疫組織化學標記物陽性可以診斷。④胚胎性橫紋肌肉瘤：多發生于兒童和年輕女性，鏡下可見橫紋肌母細胞，胞漿豐富，嗜酸性，核偏位。分化較好者胞漿內可見橫紋，富于細胞的密集區與稀疏區交替存在，免疫組織化學染色肌調節蛋白（MyoD1）、肌球蛋白（Myosin）、肌紅蛋白（Myoglobin）等肌源性標記陽性，電鏡下看到橫紋更有助于診斷。⑤原始神經外胚層瘤：瘤細胞形態與小細胞癌極其相似，但可見Homer-wright菊形團，免疫組化尤文氏肉瘤標記（CD99）陽性，存在11號和22號染色體易位。⑥惡性黑色素瘤：當腫瘤以小細胞出現且無色素時，難以與小細胞癌區別，但瘤細胞表達黑色素相關抗原（HMB45）和S-100蛋白。

宮頸小細胞癌是高度侵襲性腫瘤，有早期淋巴道和血道轉移的傾向，預后差，死亡率高，目前尚無有效的治療手段。本研究中5例患者，其中2例年輕患者于術后2年內死亡，其余隨訪的2例患者采用放化療結合等聯合治療，目前未見復發。文獻指出對宮頸小細胞癌建議采用多種聯合治療改善預后，早期給予根治性手術及化療，晚期應結合先期化療、手術、化療、放療、同步放化療等多種方案聯合治療，提高患者的生存率。由于宮頸小細胞癌發病率低，對該疾病生物學行為和臨床預后的認識并不充分，今后仍需繼續研究，獲得可靠數據，提高對該疾病的認識，更好的指導臨床治療和評估預后。